编者按
肺炎克雷伯菌（KP）属肠杆菌科克雷伯菌属，其所致疾病在克雷伯菌属中高居首位，可引起社区和医院获得性肺炎及败血症、脑膜炎、细菌性组织脓肿等多种感染。目前，常根据KP的毒力特点将其分为普通型KP（cKP）和高毒力KP（hvKP）。其中普通型KP常定植于上呼吸道与消化道，在机体免疫功能低下时可造成肺部、腹部、伤口、血液、软组织等多部位感染，为医院内感染的主要条件致病菌。hvKP是cKP更易引发严重侵袭性和播散性的感染，近年来hvKP感染的报道不断增长，甚至还表现出广泛的耐药性，对人类健康构成了严重威胁。2024年7月，世界卫生组织（WHO）发布预警，提醒全球各国关注hvKp，控制风险。在近期举行的第二届One Health微生物耐药控制大会上，浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室沈萍教授分享了泛耐药ST23型肺炎克雷伯菌的诊疗策略。
分型
流行情况
临床感染的危险因素
亚裔、拉丁裔、太平洋岛民是hvKP好发人群；男性比女性更容易发生hvKP感染；30天内使用氨苄西林或质子泵抑制剂，发生hvKP隐源性肝脓肿的风险增加；糖尿病是导致hvKP临床感染的危险因素之一。
耐药性进化与耐药机制
ST23-hvKP克隆向耐药性方向进化，出现拥有不同耐药机制的菌株。世界各地均报道出现携带着不同碳青霉烯酶的ST23-hvKP。ST23-hvKp可以获得耐药质粒或将耐药基因整合到毒力质粒上进行水平传播（图1-2）。其中，毒力质粒是ST23-hvKP的重要遗传元件。
早期诊断
临床表现：1）严重感染的症状，如高热、寒战、呼吸急促、咳嗽（可能伴有脓痰）；2）腹部症状，如腹痛、恶心、呕吐，可能提示肝脓肿。
实验室毒力检测
目前临床上尚无快速准确的鉴别检测手段。
高黏液表型检测：拉丝实验（String test）。但是高黏液表型不代表其为高毒力细菌。
毒力质粒上的特殊基因：如peg-344、iroB、iucA、rmpA、rmpA-2，具有较高的特异性，但并非hvKP独有。
实验室耐药的检测
除药敏试验外，碳青霉烯酶检测有助于抗感染精准用药，包括：
表型检测：Carba NP试验、改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）和eCIM、硼酸/EDTA协同试验；
基因型检测：利用PCR原理进行核酸扩增。已有相应的商品化试剂，Genxpert Carba-R 能同时检测KPC、NDM、VIM、IMP-1、OXA-48（包括OXA-181/OXA-232）；
1 对于分离培养到的hvKP首先应区分其属感染或定植；
2 根据药敏、不同酶型及感染部位选择恰当的抗菌方案；
3 结合药效学/药代动力学的特点，给予正确的给药方式；
4 抗菌药治疗的疗程取决感染部位、感染程度、基础疾病、药物的抗菌活性等多方面因素，疗程一般较长；
5 对局部脓肿及时进行引流，建议使用最大的钻孔引流导管，并频繁冲洗，以防止导管堵塞。关键器官（例如脑和硬膜外腔）的脓肿或破裂的脓肿，需要立即考虑手术治疗；
6 对于特殊部位感染应请专科医生诊治，如内源性眼内炎尽早采取眼内注射和玻璃体切除术；坏死性筋膜炎尽快手术干预（筋膜切开术、清创术和截肢术）。
新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂
近年来，多个新型酶抑制剂复方制剂相继应用于临床，包括头孢他啶/阿维巴坦、氨曲南/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等。研发进展见下表。
其他新型抗菌药物
(1)头孢地尔是一种含铁载体的头孢菌素，对产A、B、C 及D 类β-内酰胺酶菌株均有活性，2019 年被FDA 批准用于治疗cUTI，2020 年被推荐为革兰阴性菌所致医院获得性肺炎（HABP）与机械通气相关细菌性肺炎（VABP）的治疗药物。
(2)普拉佐米星（plazomicin）是一种半合成的氨基糖苷类抗菌药物，为西索霉素衍生物，对氨基糖苷类修饰酶（AME）稳定。希腊一项全国性研究显示，普拉佐米星对产KPC、NDM 和OXA-48 型肺炎克雷伯菌敏感率分别为84.5%、100% 和91.7%。
(3)依拉环素为含氟四环素衍生物，其对革兰阴性菌的抗菌活性优于替加环素，不良反应发生率较低，口服生物利用度28%。
联合疗法
对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）有较好抗菌活性的药物单药使用时各自存在局限性，如多黏菌素易发生异质性耐药，且有明显的肾脏和神经系统毒性，肺组织渗透性低；替加环素血液浓度较低且为抑菌剂；氨基糖苷类治疗效果欠佳且耳肾毒性较大；头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株感染无效等。此外，随着临床广泛应用，CRE对多黏菌素、替加环素等药物的耐药率也呈上升趋势。研究表明多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合可能会更快速控制感染和遏制耐药发生，并且联合用药也可适当降低毒性较高的药物的剂量，以减少其不良反应。联合用药方案见下表。
表2. 联合用药方案
多黏菌素为基础的联合：目前对于 CRKP引起的严重感染尤其是产 KPC 酶或金属酶的 CRKP感染，常推荐多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素等联合方案。
替加环素为基础的联合：替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合。对于有严重基础基础疾病，尤其是肾功能不全的 CRKP感染患者常推荐替加环素为基础的联合，如替加环素与磷霉素或碳青霉烯类等联合。
碳青霉烯类为基础的联合：当碳青霉烯类药物 MIC≤8mg/L 时，建议采用以碳青霉烯类为基础联合替加环素、多黏菌素、磷霉素、氟喹诺酮类或氨基糖苷类的联合方案。
其他联合：以氨曲南为基础的联合用药常用于产金属酶的 CRKP感染等。
其他疗法
噬菌体疗法：该方法在东欧某些国家和前苏联已经被使用，具有一定潜力，但存在科学性和监管方面的担忧。
为有效防控感染并减少耐药性问题，应着重提高快速诊断能力以实现早期识别与治疗，同时医疗机构需合理实施抗菌药物导向计划。此外，加强感染控制措施，如手卫生、环境清洁及患者隔离等，在医疗机构中至关重要。成立感控团队并加强各部门合作，制定实施全面防控措施，同时加强监测以追踪传播和耐药性模式。通过教育培训提升医护人员对感染风险、传播途径及预防措施的认识，并向公众普及耐药性问题，增强公共卫生意识。在防治方面，应加大疫苗研发力度并探索新型抗菌药物、噬菌体等创新治疗手段。最后，加强国际及各领域合作，从全球视角共同控制感染传播。
沈萍 教授
END
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