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降压药物“后浪推前浪”！Circulation文章展望未来降压治疗

健康 2024-12-18 23:34 北京

尽管有10多类药物具有降压效果，但目前治疗高血压的手段还是不能满足人群需要。控制不佳的高血压仍是全球心血管发病率和死亡率最重要的可改变危险因素。

未来都有哪些降压新手段？近日Circulation的一篇文章进行了总结和展望。

针对醛固酮的治疗手段

许多患者血压升高的部分原因为醛固酮分泌失调。

理想情况下，甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮，被广泛应用于临床，但是，由于对高钾血症和激素不良反应的担忧导致临床医生处方时犹豫不决。

此外，非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂展现一定降压能力。其中，艾沙利酮在日本被批准用于高血压治疗，但最近进行的Clarion-CKD试验中ocedurenone未能显著降低血压。

与阻断盐皮质激素受体相反，目前抑制醛固酮合成酶并籍此减少醛固酮生成的降压药物正在开发中，以期望降低血压，且无盐皮质激素受体拮抗剂相关不良反应。

目前这类药物中，研究最多的是lorundrostat与baxdrostat。

其中Target-HTN试验初显lorundrostat降压有效性。预期lorundrostat关键性试验结果在2025年亮相。

对于baxdrostat，目前有两项试验结果相互矛盾。BrigHTN试验显示参与者服用至少3种降血压药物呈现降压效果，而HALO试验显示与安慰剂相比，baxdrostat无明显降压效果。

至于这个药到底如何，还需等待目前正在进行的相关试验的结果发布。

针对血管紧张素原的治疗手段

作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统的最上游成分，血管紧张素原是降低血压的一个有吸引力的靶点。

血管紧张素原主要在肝脏中产生，使得其成为作用于GalNAc-RNA的理想靶点。

zilebesiran是一种血管紧张素原靶向小干扰RNA，皮下注射后，可显示持续6个月的降压效果。

与安慰剂相比，不同剂量zilebesiran可使24小时平均动态收缩压降低14~17 mmHg。其中血浆肾素浓度高于研究人群中位值（11 mIU/L）的患者血压下降更为明显。

另一项试验中，在服用氯地平、吲达帕胺或奥美沙坦酯的患者中，也观察到使用zilebesiran可显著降压。其中与安慰剂相比，服用吲达帕胺患者中降压最明显，服用奥美沙坦患者中降压幅度最低。

目前进行的KARDIA-3试验正在评估在服用2~4种降压药物患者中zilebesiran的降压能力。

zilebesiran一针管半年，对于依从性差的患者是一个福音。

其他降低血管紧张素原的药物包括反义寡核苷酸药物tonlamarsen，可以每月给药一次；以及使用CRISPR-Cas9基因编辑，可以一生一次。这些治疗手段目前尚在动物模型中试验。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂

高血压病例中有25%~75%归因于肥胖，而GLP-1受体激动剂联合GIP受体激动剂可有效治疗肥胖、动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭等疾病。

应该考虑到以肠促胰岛素为基础的治疗对于顽固性高血压，甚至是高血压初始治疗的益处。

GLP-1受体激动剂降压有多种潜在机制，不仅仅是减重，而降压同时可以减重也有助于提高治疗的依从性。

SURMOUNT-1的24小时动态血压亚研究显示，与安慰剂相比，每周10 mg的替尔泊肽（tirzepatide）可降低 >10 mmHg的收缩压。而这只是在基线血压125 mmHg人群中的效果，可以想象对于血压未控制人群的降压效果或更为显著。

SURMOUNT OSA试验则显示，在睡眠呼吸暂停患者中替尔泊肽也具有显著的降压疗效。

文章认为，鉴于这类新药的增多，以及患者对药物的期望，这类药物将会在不同阶段的高血压治疗中占有一角。

利钠肽受体(NPR1)激动剂

利钠肽通过NPR1调节血管张力，激活NPR1降低血压，影响尿钠与利尿。

XXB-750是一种皮下给药的NPR1激动剂，其2期剂量研究已完成正在等待结果中。REGN5381是一种单克隆抗体，可激活NPR1，目前也在早期临床试验中。

这两种药物均被探究用于心衰患者中的效果。

近期批准的治疗手段

阿普昔腾坦是一款新型口服双重内皮素A/B受体(ETA/ETB)拮抗剂，于2024年3月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗高血压。其3期临床试验显示，较安慰剂可降低4~6 mmHg的收缩压。

这种药可能对于一些患者而言没啥吸引力，但是由于其不会引起血钾升高，对肾脏也为中性影响，因此，对于严重慢性肾脏病患者而言，尤其是已服用利尿剂者，可为谨慎选择。

2023年11月，FDA批准了经超声和射频消融去肾神经术降压，并在标签上声明去肾神经术是患者生活方式和降压药物治疗不能充分控制血压情况下的辅助治疗。目前在美国，这种手术尚未大量开展，也许随着手术报销会有所变化。

未来高血压治疗将更为精细

高血压控制率的不足，必然会驱使新的降压手段面世。

文章指出，未来将会更为明确患者表型，给予更为匹配的精准降压治疗，不过“指哪打哪”的药物治疗在实行前，还需更多数据支持。

对心血管病的预防不像对现有疾病如何治疗那样更为受到重视，探索高血压的有效治疗新手段必将积极发展。

来源：Laffin LJ. Future of Antihypertensive Therapies. Circulation. 2024 Dec 17;150(25):1987-1989.

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