Adv Sci丨沈玉先团队揭示SAMHD1通过调控姐妹染色单体粘连抑制肝细胞癌的机制

学术 2024-12-28 14:31 四川

细胞无限增殖是癌症的核心特征之一，这通常源于癌症相关突变破坏了细胞周期的正常调控，使细胞能够持续分裂【1】。然而，持续的细胞分裂对其他细胞周期控制机制的依赖性逐渐增加，以避免有丝分裂灾难来维持细胞存活【2】。探索细胞周期调控机制及其在癌症中的作用，将为开发靶向细胞周期的创新型癌症疗法开辟新路径。肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌，其高致死率主要归因于缺乏有效的早期诊断标志物、对肿瘤异质性的理解不足以及治疗耐药问题【3】。因此，深入揭示肿瘤细胞中细胞周期调控的核心机制，可能为改善HCC患者预后带来新的治疗策略和突破性进展。

近日，安徽医科大学沈玉先教授团队在Advanced Science上发表了题为Nuclear Overexpression of SAMHD1 Induces M Phase Stalling in Hepatoma Cells and Suppresses HCC Progression by Interacting with the Cohesin Complex的研究论文。该研究揭示了SAMHD1调控HCC细胞有丝分裂的新机制，为理解SAMHD1在肿瘤进展中的作用提供了重要依据。

SAMHD1最初从人树突状细胞cDNA文库中被鉴定为小鼠IFN-诱导基因 Mg11的直系同源物【4】。SAMHD1对病毒的作用被广泛研究【5】，SAMHD1是HIV-1病毒的宿主限制因子，通过dNTP水解酶活性降低细胞内dNTP水平，限制HIV-1在非分裂的髓系细胞中的逆转录复制【6】。课题组前期发现SAMHD1通过限制pgRNA逆转录成rcDNA抑制HBV的复制，并且在HBV感染的HepG2细胞中SAMHD1表达降低【7】。鉴于HBV是导致HCC发生的主要风险因素，这些研究结果引发了关于SAMHD1在HCC中表达变化及其在HCC进展中作用的重要问题。

研究团队首先通过对187例原发性HCC患者的肿瘤组织和癌旁组织制作组织芯片并进行免疫组化分析，研究表明SAMHD1在肿瘤组织细胞核中的表达显著高于癌旁组织，且随着HCC的病程进展，肿瘤组织中SAMHD1在细胞核的表达逐渐降低。进一步分析发现，肿瘤细胞SAMHD1的核表达增加与HBV感染无关，且核内SAMHD1的高表达与患者较好的生存预后密切相关。在HepG2和Huh7细胞中过表达带有核定位序列的SAMHD1，能够显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移，而过表达在细胞质中定位的SAMHD1则未能产生相同的效应，这一结果表明SAMHD1通过其核定位发挥了抗肿瘤作用。为了更深入地研究SAMHD1在HCC中的作用，研究团队构建了肝细胞特异性SAMHD1敲除小鼠模型。在DEN诱导的HCC模型中，肝细胞SAMHD1缺失的小鼠肝脏表面出现了更多且更大的肿瘤结节，肝脏重量和肝指数显著增加。尽管SAMHD1缺失对肿瘤发生率未产生明显影响，但其缺失加剧了肿瘤的进展，并且与更严重的肝脏损伤和肺部转移相关。

机制研究中，该团队创新性地发现，SAMHD1通过与Cohesin复合体相互作用，增强姐妹染色单体粘连，从而延缓分裂中期的进程。实验发现，SAMHD1过表达的细胞在有丝分裂的M期表现出显著的迟滞，并伴随染色体分离异常，导致细胞凋亡的增加。这一调控过程独立于SAMHD1的dNTP水解酶活性之外，揭示了SAMHD1在细胞核内通过非酶活性调控细胞分裂的新机制。这一发现不仅深化了对SAMHD1分子功能的理解，亦为靶向Cohesin动态平衡提供了新的干预策略，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。

研究的第一作者为安徽医科大学基础医学院邵君棠副教授和安徽医科大学第一附属医院肝胆胰外科王伟副教授，通讯作者为沈玉先教授和邵君棠副教授。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411988

制版人：十一

参考文献

1 Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144: 646-74.

2 Matthews HK, Bertoli C, de Bruin RA. Cell cycle control in cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2022; 23: 74-88.

3 Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Disease Primers 2021; 7: 6.

4 Li N, Zhang W, Cao X. Identification of human homologue of mouse IFN-gamma induced protein from human dendritic cells. Immunol Lett 2000; 74: 221-4.

5 Ballana E, Esté JA. SAMHD1: at the crossroads of cell proliferation, immune responses, and virus restriction. Trends in microbiology 2015; 23: 680-92.

6 Lahouassa H, Daddacha W, Hofmann H, Ayinde D, Logue EC, Dragin L, et al. SAMHD1 restricts the replication of human immunodeficiency virus type 1 by depleting the intracellular pool of deoxynucleoside triphosphates. Nature Immunology 2012; 13: 223-8.

7 Chen Z, Zhu M, Pan X, Zhu Y, Yan H, Jiang T, et al. Inhibition of Hepatitis B virus replication by SAMHD1. Biochem Biophys Res Commun 2014; 450: 1462-8.

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