摘 要：抑郁症是一类以持续心情低落,伴随认知与睡眠障碍、食欲低下为临床表现的精神疾病。抑郁症的病理机制尚不明确,现有研究提示抑郁症的发生与NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor pyrin domain 3,NLRP3)炎症小体介导的神经炎症相关。逍遥散是治疗中医郁证的常用方剂,能够多靶点、多途径发挥抗抑郁功效。有研究表明,逍遥散可以调控NLRP3介导的炎性级联反应、焦磷酸化及线粒体功能障碍,从而减轻中枢神经炎症。本文将从NLRP3炎症小体和神经炎症诱导的抑郁症之间的联系出发,探讨逍遥散治疗抑郁症的可能机制。关键词：抑郁症;NLRP3炎症小体;神经炎症;逍遥散
[1]朱文俊,黄敏仪,袁艿君,等.逍遥散抑制NLRP3炎症小体诱导神经炎症治疗抑郁症研究进展[J].中国中医基础医学杂志,2024,30(10):1667-1671.
DOI：10.19945/j.cnki.issn.1006-3250.2024.10.002.
抑郁症是一种常见的精神疾病,临床上以持续的心情低落、认知和睡眠障碍、食欲低下等为主要表现[1]。2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究报告显示,抑郁是致残率最高的精神障碍,在新型冠状病毒流行的背景下,重度抑郁症患病率大幅增加[2]。抑郁症的病理机制尚未明确,现有研究提示抑郁症的发生发展可能与脑内的炎症反应、线粒体能量障碍等相关[3]。NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor pyrin domain 3,NLRP3)炎症小体是免疫系统的重要环节,其炎症小体复合物由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a card, ASC)和半胱天冬酶-1前体(pro-cysteinyl aspartate specific proteinase-1, pro-Caspase-1)组成。近年来,有研究表明NLRP3炎症小体激活导致的神经炎症与多种中枢神经系统疾病的形成与发展有密切联系[4]。中国古代并无抑郁症病名记录,但该病在中医被归为“郁证”范畴,是一类由情志失调引起的精神性疾病[5]。逍遥散源于宋代《太平惠民和剂局方》,是常见的治疗抑郁症的中药方剂。越来越多研究表明,NLRP3炎症小体引起的神经炎症与抑郁症发病密切相关,而逍遥散可能基于该病理机制发挥抗抑郁作用。本文从NLRP3炎症小体激活导致的神经炎症出发,探讨总结逍遥散干预抑郁症的可能机制,以期为抑郁症的基础研究和临床治疗提供参考。
1 NLRP3炎症小体诱导的神经炎症与抑郁症发病密切相关
目前,抑郁症的发病机制尚未明确,但大量证据显示中枢神经炎症参与了抑郁症的发生发展[6-7]。中枢神经炎症影响参与情绪调节的脑区成为抑郁症病理生理学的重要机制[8]。神经炎症导致的促炎因子水平升高能够对参与情绪调节的特定脑区产生神经毒性作用并最终诱发抑郁症[9]。NLRP3炎症小体参与神经系统的免疫反应,其能介导Caspase-1激活以及促炎细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-18的分泌释放[10]。NLRP3炎症小体的活化主要通过ATP触发嘌呤能2X7型受体的活化导致胞外激动剂进入胞内[11]、致病因子激活活性氧依赖性途径[12]、溶酶体破裂后被吞噬的结晶或颗粒充当激动剂[13]等3种途径实现,该过程需要通过核因子(nuclear factor,NF)-κB介导或NLRP3激动剂直接激活[14]。在各类抑郁模型中,NLRP3介导的神经炎症成为重要的致病机制[15-16]。大量研究表明,NLRP3炎症小体在激活神经炎症、诱导抑郁症等神经系统疾病方面起着十分重要的作用[17-18]。NLRP3炎症小体的活化能够促进促炎因子成熟与释放,进而诱导级联炎症反应、焦磷酸化或线粒体功能障碍,导致抑郁症发生。1.1 NLRP3炎症小体介导级联炎症反应引发神经炎症并导致抑郁症
NLRP3炎症小体作为IL-1β成熟的主要调节因子参与了抑郁症的发生发展。IL-1β可通过促进小胶质细胞和星形胶质细胞增殖引起神经炎症[19-20]。有报告称,NLRP3炎症小体可能是雌激素缺乏诱导海马炎症级联反应及随后引发的抑郁和焦虑样行为的关键[16]。也有研究显示,急性束缚应激能够激活NLRP3炎症小体,并上调海马中IL-1β的水平。一项研究通过敲除慢性不可预知性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁模型大鼠的NLRP3基因,阻断了外周和中枢神经系统中IL-1β的大量分泌,证明了导致抑郁发生的IL-1β其成熟和释放依赖于NLRP3炎症小体的激活[21]。1.2 NLRP3炎症小体通过焦磷酸化诱导神经炎症并导致抑郁症
焦磷酸化是由孔形成蛋白(gasdermin,GSDM)介导的一种程序性细胞死亡过程,该过程依赖Caspase-1实现[22]。在病原体和细胞毒素的刺激下,NLRP3炎症小体激活,Caspase-1活化,Caspase-1将GSDM剪切并激活,并最终在细胞膜上形成小孔导致焦磷酸[22]。除激活GSDM形成孔隙外,Caspase-1的活化也能促使IL-1β和IL-18成熟并导致神经炎症发生[23]。研究显示,海马星形胶质细胞缺失能够导致抑郁模型小鼠焦磷酸化,通过敲低孔形成蛋白D(GSDMD)、Caspase-1和NLRP3炎症小体基因可减轻抑郁样行为[24]。另外一项研究发现,谷氨酸钠通过上调Caspase-1、GSDMD、NLRP3、IL-1β和IL-18诱导抑郁样表现[25]。1.3 NLRP3炎症小体介导的线粒体损伤引发神经炎症并导致抑郁症
NLRP3能够通过感知线粒体功能障碍诱导神经炎症,引发神经系统相关疾病。NLRP3炎症小体活性受到自噬负调节和细胞器活性氧的正调节,线粒体自噬受阻将导致线粒体DNA释放和线粒体活性氧积累,刺激NLRP3激活及其与ASC、pro-Caspase-1复合物组装[26],从而激活NLRP3炎症小体[27]。研究显示,细胞外ATP诱导的NLRP3炎症小体激活能导致活性氧累积和线粒体DNA易位,从而增强炎症小体的产生与活化[27-28]。线粒体受损后所释放的相关信号能够激活NLRP3炎症小体,而受损的线粒体能够通过自噬在溶酶体中降解[29],这提示通过促进自噬来消除损伤线粒体可能会抑制NLRP3炎症小体激活,从而控制炎症并改善抑郁。2 逍遥散抑制NLRP3炎症小体通路介导神经炎症干预抑郁症的可能机制
逍遥散是中医经典名方,在临床治疗中被广泛运用,现多以此方为治疗郁证的基础方[30]。逍遥散能够多靶点控制神经炎症以发挥抗抑郁效果[31-33],其有效成分已被证明具有抗炎、抗抑郁功效[34],其作用机制可能与调节炎性级联反应、焦磷酸化、线粒体功能有关(表1、图1)。表1 逍遥散抑制NLRP3炎症小体诱导神经炎症治疗抑郁症的可能机制
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图1 逍遥散抑制NLRP3炎症小体激活诱导的神经炎症治疗抑郁症的可能机制药物类型药物名称动物模型可能作用机制中药复方逍遥散抗生素诱导微生物组消耗小鼠调节肠道菌群失衡,减少内毒素损伤,抑制NLRP3/ASC/Caspase-1通路,以减少细胞炎性因子IL-1β的释放,改善肠道菌群失调小鼠的抑郁样行为和焦虑样行为CUMS慢性应激抑郁大鼠通过抑制TLR4/炎症小体通路激活,下调TLR4,MyD88,NF-κB-p65,TAK1,IRAK1,TRAF6和NLRP3炎症小体相关蛋白如NLRP3,ASC和Caspase-1等表达水平,减少细胞炎症因子IL-6,IL-1β和TNF-α的释放抗生素诱导微生物组消耗小鼠通过改变抗生素干预后的肠道微生物丰度,降低LPS水平,抑制结肠中NLRP3炎症小体活化,下调因NLRP3炎症小体激活而被大量释放的IL-1βCUMS慢性应激抑郁大鼠上调海马中BDNF及其受体TRKB表达并下调肠道中BDNF及其受体TRKB表达,改变双歧杆菌等肠道菌群含量,并通过脑-肠轴网络维持线粒体形态和功能的正常运行CUMS慢性应激抑郁大鼠通过回调突触相关蛋白Cplx1水平,调节突触囊泡周期和神经递质释放周期;通过上调微管蛋白辅助因子A影响α-微管蛋白在细胞骨架的稳定性以保护神经元;通过调节线粒体相关蛋白Ndufs6参与的氧化磷酸化complex I途径,下调Ndufs6蛋白表达;通过调节ATP合酶参与细胞色素c氧化酶Cox5b的complex Ⅳ途径,维持线粒体正常功能和正常的氧化磷酸化水平丹栀逍遥散空瓶应激焦虑样大鼠通过增加AMP活化蛋白激酶AMPK和脑源性神经营养因子BDNF含量,维持线粒体形态和功能正常,提高线粒体呼吸链水平和ATP含量,改善能量代谢水平中药药对柴胡-白芍CUMS慢性应激抑郁大鼠调节抑郁症相关的嘌呤代谢关键酶含量,抑制NLRP3炎症小体激活,下调其引起的IL-1β、Caspase-1等蛋白表达水平,减少IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子释放,控制神经炎症中药单体乙酸乙酯LPS注射诱导抑郁小鼠下调血清炎症因子IL-1β水平,抑制小鼠海马小胶质细胞中NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路激活,抑制神经炎症,并促进小鼠海马CA3区尼氏小体生成,保护神经元异甘草苷慢性社交挫败应激小鼠、LPS注射诱导抑郁小鼠通过miRNA-27a/SYK/NF-κB轴来上调miRNA-27a表达并降低SYK、磷酸化NF-κB以及NLRP3表达,降低IL-1β和GSDMD-N水平,减少焦磷酸化引起的神经元死亡甘草甜素X射线暴露诱导的抑郁小鼠减少X射线刺激后导致的NLRP3炎症小体表达,减少IL-1β、IL-18以及GSDMD释放,抑制HMGB1/NLRP3介导的细胞损伤途径激活,以减少因焦磷酸化而导致的神经元死亡及脑损伤槲皮素乳腺癌相关抑郁小鼠下调NLRP3炎症小体激活,减少NLRP3、Caspase-1和ASC相关蛋白表达,抑制焦磷酸化,提高神经元活力,同时回调5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质的水平2.1 逍遥散调控NLRP3炎症小体介导炎性级联反应
NLRP3炎症小体参与多种炎症性疾病的发生发展,炎症小体的激活与神经系统疾病密切相关。已有大量研究表明,NLRP3通过介导NLRP3 /Caspase-1/ASC通路,释放IL-1β和IL-18等促炎细胞因子,诱导胶质细胞激活和神经炎症,致使抑郁症发生[35-38]。柴胡-白芍是逍遥散的主要药对,研究显示,给予柴胡-白芍药对治疗后CUMS模型大鼠皮质中NLRP3炎症小体、Caspase-1和IL-1β表达减少,通过抑制NLRP3炎症小体激活改善抑郁样行为[39]。也有报道称,逍遥散乙酸乙酯部分能够通过抑制NLRP3/Caspase-1/ASC炎症小体通路而抑制小胶质细胞激活,改善神经炎症所引发的抑郁样行为[40]。不仅如此,多项研究显示,逍遥散还能通过调节肠道菌群来抑制NLRP3炎症小体激活,使NLRP3、Caspase-1、ASC表达下降而减少炎症反应并缓解抑郁[41-43]。2.2 逍遥散调节NLRP3炎症小体介导焦磷酸化
逍遥散能够调节焦磷酸化诱导的神经炎症而缓解抑郁症。异甘草苷是从甘草中提取的类黄酮糖苷化合物之一,是逍遥散的主要活性成分。据报道,异甘草苷也具有抗抑郁的作用[44]。研究显示,异甘草苷能够降低慢性社交挫败应激或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的抑郁小鼠海马中磷酸化NF-κB、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、GSDMD-N、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α表达,上调miRNA-27 a水平,证明异甘草苷通过miRNA-27a /脾脏酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)/ NF-κB轴来控制NLRP3级联反应,降低焦磷酸化水平以发挥抗抑郁作用[45]。高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)被认为是神经炎症的主要开关,其介导的炎症通路参与焦磷酸化的调控[46-47]。甘草酸也称甘草甜素,是逍遥散药物中甘草的重要提取物,具有抗炎作用,也是一种HMGB1抑制剂[48-49]。有报道称,NLRP3能够通过HMGB1/NLRP3介导的焦磷酸化促使神经元凋亡及脑损伤并导致抑郁样行为,给予甘草甜素治疗能够抑制焦磷酸化引起的炎症小体蛋白的高表达并改善抑郁样行为[50]。逍遥散中的槲皮素也被证明具类似的治疗机制[51]。综合上述研究,可以发现逍遥散可能通过抑制焦磷酸化、控制神经炎症来发挥抗抑郁作用。2.3 逍遥散改善NLRP3炎症小体介导线粒体功能障碍
线粒体功能障碍导致的NLRP3炎症小体激活是神经炎症发生的主要病理机制,在许多慢性神经退行性疾病的发生发展中具有关键作用。线粒体损伤后导致的线粒体活性氧积累和线粒体DNA产生促进了NLRP3炎症小体的组装[52]。此外,NLRP3炎症小体活化还能抑制线粒体自噬,引发神经炎症介导的神经系统相关疾病。有报道称,重度抑郁症患者外周组织存在线粒体功能障碍,线粒体功能异常与许多抑郁症症状密切相关[53-54]。大量研究提示,逍遥散能够通过改善线粒体功能障碍来发挥抗抑郁作用[55-58],其机制可能是通过抑制线粒体活性氧诱导的小胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活来促进线粒体自噬,保护神经元[59]。3 结语与展望
随着社会的不断进步与发展,抑郁症患病率正逐年提高,随着对抑郁症病理机制的深入研究,越来越多证据提示抑郁症的发生发展与NLRP3炎症小体激活所导致的神经炎症密切相关。逍遥散是中医治疗抑郁症的经典方剂,其复方及有效成分可以调控多靶点、多途径发挥抗抑郁功效。因此,从NLRP3介导的神经炎症出发,运用逍遥散抑制NLRP3炎症小体诱导的神经炎症,从而对抑郁症进行多靶点干预治疗的思路可能是未来治疗抑郁症的重要发展方向。本文总结了目前关于NLRP3炎症小体参与抑郁症发病机制及逍遥散干预抑郁症的可能机制,提出了逍遥散可能通过炎性级联反应、焦磷酸化、线粒体功能等方面发挥抗抑郁作用,有助于为逍遥散干预抑郁症提供新的治疗思路。尽管NLRP3炎症小体介导的中枢神经炎症与抑郁症之间的关系在逍遥散抗抑郁机制中具有十分重要的意义,但现有研究不多,主要集中在逍遥散抗抑郁的有效药理成分方面。作为抑郁症的重要生物标志物,NLRP3是未来治疗由中枢神经炎症诱导的抑郁症的重要靶点。阐明NLRP3炎症小体驱动的神经炎症与抑郁症的关联,有利于进一步探讨抑郁症的病理基础。而深入了解NLRP3炎症小体参与中枢神经系统免疫反应的途径及它们在逍遥散治疗后的变化显得尤为重要。未来,应该加强逍遥散复方治疗NLRP3炎症小体激活诱导的抑郁症相关研究,明确逍遥散干预治疗的机制,为逍遥散在临床上的运用提供更多依据与参考。----------------------------文章编号:1006-3250(2024)10-1667-05
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朱文俊,黄敏仪,袁艿君,马庆宇,陈家旭.逍遥散抑制NLRP3炎症小体诱导神经炎症治疗抑郁症研究进展. 发表于《中国中医基础医学杂志》2024年第30卷第10期
审 核：于 峥
