摘 要：抑郁症是一种严重危害人类健康的精神障碍性疾病,属中医“郁证”范畴,其发病机制复杂,西医学中有单胺类神经递质学说、神经-内分泌学说、炎症反应学说等,中医以肝气失调为基本病机。目前的抗抑郁药物普遍存在有效率低、成瘾性大、不良反应严重等问题,而中药因其多靶点、多途径以及整体辨证等作用特点对抑郁症的治疗效果尤为显著。以往对中药治疗抑郁症的研究多停留在疏肝解郁药,本文从张元素“药类法象”理论入手,对“风药”一类治疗抑郁症的可行性进行分析,认为风药可以调达肝气、发散火郁、通达血脉、开通玄府从而治疗郁证;通过网络药理学和文献检索,发现风药可以通过抗炎、抗氧化应激、调节神经递质、保护神经元的药理学机制治疗抑郁症。希望通过本文为临床治疗抑郁症提供新的选药组方思路。关键词：风药;抑郁症;作用机制
[1]温韫然,佟歌,高坤,等.风药治疗抑郁症作用机制探究[J].中国中医基础医学杂志,2024,30(10):1663-1666.
DOI：10.19945/j.cnki.issn.1006-3250.2024.10.004.
抑郁症是一类以情绪低落、兴趣降低、思维迟缓为主要表现的心境障碍,有高患病率、高复发率、高致残率的特点[1]。据世界卫生组织统计,全球有3%～5%的人群患病,而我国抑郁证的患病率为4.2%,并呈上升趋势[2]。目前研究显示,西药虽然具有抗抑郁效果,但普遍存在起效慢、不良反应明显、依赖性强等问题[3]。相较而言,中药具有安全性高、不良反应小、患者依从性好等优势,近年来药理学和分子生物学的研究也表明,中药可以多靶点、多途径发挥对抑郁症的治疗作用[4]。早期关于治疗抑郁症的中药研究主要聚焦于疏肝解郁类药物上,近年来对于健脾类、温阳类药物的相关作用及机制的研究也不断增多[5]。本文基于张元素“药类法象”理论,将质轻味薄的“风药”作为研究对象,阐述其概念、范围、特点,并论述风药治疗抑郁症的作用机制。
1 风药概述
1.1 风药的理论沿革
“风药”一词,首见于唐代王焘所辑录的《外台秘要》,在讨论经方方剂的化裁加减变化时提到“冷加热药,温以冷浆,风加风药,色脉诊评”[6]。根据上下文可以推测,这里的风药是指治疗风类疾病的药,即具有祛除内外风邪功效的药物。到了金元时期,张元素以《黄帝内经》中的五运六气学说为基础,创“药类法象”理论,在《医学启源》一书中将药物按性味归经、升降浮沉等特性不同分为六大门,包括法象五类和法象余类,“风升生”药物即为其中具备自然界风之特性的一门,气清味薄、体质轻疏,具有发散、上升等功效。白芷、薄荷、柴胡等二十味药可列入此类。李东垣继承并发展了张元素的“药类法象”理论,在《内外伤辨惑论》中首次明确提出“风药”的概念,“味之薄者,诸风药是也,此助春夏之升浮者也”[7],并对风药进行了系统的论述。清代医家徐大椿也以象思维定义风药,在《神农本草经百种录》中提到“凡药之质轻而气盛者,皆属风药”[8],但未具体给出风药的范围。近现代以来,风药的范围进一步扩大,一部分学者认为风药包括解表药、祛风湿药、平肝息风药及其他兼有治风作用的药物[9]。广义的风药范围过大且所含药物不够明确,各派医家表述甚多,且有失风药“如风之性”的特点,故不作为本文所探讨的风药范畴。张元素所述风药,理论基础翔实,内容范围明确,是后世医家以象思维分类药物的思想来源之一,故在此二十味风药(白芷、薄荷、柴胡、川芎、独活、防风、藁本、葛根、荆芥、桔梗、麻黄、蔓荆子、牛蒡子、前胡、羌活、秦艽、升麻、天麻、威灵仙、细辛)的基础上,结合现代著作[10]中对于狭义风药的定义,将桂枝、紫苏、苍耳子、生姜、辛夷、葱白、木贼、蝉蜕、桑叶、菊花、刺蒺藜十一味列入风药范畴,共计三十一味药为本文探究对象。1.2 风药的特性
《说文解字》中将风解释为“八风”和“风动虫生”两层含义[11],“风,八风也。东方曰明庶风……东北曰融风。风动虫生。故虫八日而化”“有足谓之虫”。不仅指代了自然界之风,也暗含了风性善动、风与动物生长活动密切相关的特点。“升”在此为动词,是升发、升举的意思,《周易·序卦》云“聚而上者谓之升”[12]。“生”指出生、生长,如《管子·形势》载“春者,阳气始上,故万物生”[13]。张元素将具有风之善动、升发举陷、提助阳气特性的白术、柴胡、薄荷等药物共二十味列为“风升生”药物,此类药物性多温、平,味多辛、苦,结合气味厚薄理论,风类药物属味之薄者,可用于治疗风疾、表证、头面五官等病。2 抑郁症的病理机制
2.1 郁证的中医病机
“郁证”病名,首见于明代虞抟所著《医学正传》中,“……此治五郁之大要耳……夫所谓六郁者,气、湿、热、痰、血、食六者也。或七情之抑遏……”古今论治郁证多从肝入手,“七情之病,必从肝起”。情志活动的正常离不开肝对气机的疏泄调畅,若肝的疏泄功能失调,则会气机运行不畅,进而影响情志。故肝气失调是郁证的基本病机。气郁易化火,火热内扰心神也是郁证的常见病机。“气为血之帅”,脏腑气机郁滞或素体正气虚弱,无力推动血液运行,则易生瘀血;瘀血作为病理产物,又可进一步阻滞气血流通,成为致病因素。此外,玄府理论也是解释郁证发病机理的一种学说,玄府首载于《黄帝内经》,《素问·水热穴论篇》有言“所谓玄府者,汗空也”,狭义的玄府即指现代医学中的毛孔,后金代医家刘完素对玄府理论进行了开拓和创新,于《素问玄机原病式·火类》提出“玄府者,无物不有,人之脏腑、皮毛、肌肉……乃气出入升降之道路门户也”[14],所以精神情志正常的重要条件是玄府气血津液的流通和神机的自如运转,若玄府开合失调,则气血津液壅滞于体内,神机运转失常,产生情志疾病。2.2 抑郁症的现代医学发病机制
抑郁症致病因素繁多,发病机制复杂。目前的研究共识主要集中在单胺类神经递质、神经-内分泌、炎症反应、神经可塑性方面。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质水平可以影响抑郁状态,现今大部分抗抑郁药如氟西汀、西酞普兰等都是通过抑制单胺类神经递质的再摄取实现改善抑郁状态的作用。神经-内分泌的改变主要与下丘脑-垂体-肾上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴的功能相关,约50%抑郁症患者出现HPA轴的过度激活[15],其表现包括脑脊液促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)浓度增加、尿游离皮质醇增加、促肾上腺皮质激素(adreno-corticotropic hormone,ACTH)对CRH反应钝化、地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test, DST)阳性。神经炎症是抑郁症发病的重要机制之一,研究表明心理应激可以导致炎症因子释放,促进无菌性炎症的发生[16];外周和中枢白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等细胞因子浓度升高可导致抑郁症状[17]。近年来对于神经可塑性和神经发生在抑郁症发病中作用的研究日益增多,目前多数成果表示脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)参与调控神经发生,可以改善神经元萎缩,保护和重塑神经元,从而减轻抑郁状态。3 风药治疗抑郁症的作用机制
3.1 风药治疗抑郁症的中医理论
抑郁症在中医多归于“郁证”范畴,郁证既包括七情之郁,也包括躯体上的五脏六腑之郁,病机为肝失疏泄、脾失健运、心失所养等导致的脏腑气血阴阳失调,属虚实夹杂。3.1.1 调达肝气 肝为厥阴风木之脏,体阴而用阳,主升主动。肝主疏泄,调畅气机,喜条达而恶抑郁。李东垣云“风者,春也,木也,升发之气也”,风药轻扬升发的特性与肝相顺应,同气相求,较一般的疏肝理气药可以更好地唤醒肝之升发条达功能。《素问·脏气法时论篇》中有言“肝欲散,急食辛以散之,用辛补之,酸泻之”。肝性升散,以辛味发散为补;又药气补泻应顺应四时,肝胆旺于春,故肝胆之气与春气相应,以温为补。风药多味辛性温,顺应肝脏运行之气机,可助力肝脏实现正常的生理功能。3.1.2 发散火郁 外感淫邪、七情过激以及痰饮、水湿、瘀血、食积等病理产物均可引起气机阻滞,导致邪气郁于内而不得出,蕴蓄而成火郁之证。《黄帝内经》提出火郁的治疗方式为“火郁发之”,王冰对其注释道“发,谓汗之,令其疏散也”,认为应通过发汗的治疗方法给火热郁邪以出路;后世医家对“发之”的概念进行拓展和改进,如张景岳认为“发,发越也,凡火所居,其有结聚敛伏者,不宜蔽遏,故当因其势而解之、散之、升之、扬之”,《医宗金鉴》中也提到“发者,发扬解散之义也”[18]。风药升扬辛散的特性正合“火郁发之”,可以根据火性炎上的特点,因势利导,引郁火随气机升降而散发之。3.1.3 通达血脉 按《类证治裁·郁证》所言,“七情内起之郁,始而伤气,继必及血,终乃成劳”[19],郁证日久,往往伤及血分。“气为血之帅”,治血时应配伍调气药,才能气血同治,治病求本。风药具有“如风之性”,走窜不守,升发窜达,可以活血散瘀,行气透热;而辛温之性还可以温煦阳气,阳气通达而瘀血自散,使得经脉气血通畅。3.1.4 开通玄府 刘完素认为玄府是指人体中的微观结构,分布在人体脏腑经络肌肉骨骼皮肤等任何部位,是气血精神升降出入的通道。维持和调控人体的正常生命活动,是基于玄府内运行流畅的气血津液和升降出入自如的神机。一旦其开阖通利障碍,不但会造成气血津液留滞,也必然会影响神机运转,导致神机失用。风药辛散,可开宣肤表毛孔,建立祛邪外出的顺畅通道,增强机体排出病理产物如瘀血、痰饮的能力[20]。3.2 风药治疗抑郁症的现代医学研究
3.2.1 网络药理学研究 风药可以多通路、多靶点治疗抑郁症。在中医药整合药理学研究平台v2.0(TCMIP,http://www.tcmip.cn/TCMIP)和GeneCards数据库检索风药和抑郁症的相关靶点,并通过Venny 2.1.0在线工具(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)绘制韦恩图,可以得出交集靶点共734个(图1),再利用STRING数据库(https://cn.string-db.org/)和Cytoscape软件进行分析,可进一步筛选出核心靶点包括TP53、ESR1、SRC、HSP90AA1、GAPDH等(图2)。基于DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov/)对交集靶点进行GO与KEGG富集分析,可知风药能通过调节脂质代谢,保护神经元等途径治疗抑郁症(图3)。现代药理学研究表明,风药具有抗炎、抗氧化应激、调节神经递质水平、调节激素水平、调节脂质代谢、维持神经元活性等功能,可以通过多种机制治疗抑郁症。3.2.2.1 抗炎 风药中的发散风寒药如麻黄、桂枝、紫苏、白芷等,发散风热药如薄荷、升麻、蔓荆子等,均具有解表的功效,现常用于治疗以上呼吸道感染为主症的感冒。其中防风、葛根、桂枝、蔓荆子、羌活、桑叶、升麻、紫苏所共有的成分谷甾醇(Sitosterol),苍耳子、防风、葛根、蔓荆子、桑叶的共有成分刺五加苷(Alexandrin)都具有抗炎的功能[21-24]。谷甾醇作为植物甾醇的一种,具有多种生物活性,实验研究显示,谷甾醇可以通过阻断核因子(nuclear factor,NF)-κB的激活、抑制IL-13的表达、增加抗炎分子SOCS3的表达等机制发挥抗炎作用[25-27],还可以在一定程度上抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏菌[28]。对脂多糖诱导的小鼠乳腺上皮细胞炎症和幽门螺杆菌感染性胃炎都具有良好的抗炎效果[29-30]。刺五加苷是中药刺五加的主要抗炎成分,可以通过影响机体内介质而起到抗炎的作用。刺五加苷A可以下调信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的总蛋白表达[25],刺五加苷B可显著抑制NF-κB的活化、降低IL-1β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)的表达[31],以此发挥抗炎活性。3.2.2.2 抗氧化应激 薄荷、川芎、木贼、升麻、紫苏的共有成分咖啡酸(Caffeic Acid)具有抗氧化的功效[32],可以通过抑制脂多糖诱导的c-Jun氨基末端激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化产生抗氧化效应,还可以恢复超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性,减少脂质过氧化反应[33]。咖啡酸还具有良好的自由基清除能力,可以抑制低密度脂蛋白氧化从而获得免疫活性[32]。刺五加苷E是刺五加苷的一种,也具有良好的抗氧化活性,实验研究显示刺五加苷E可以减少帕金森病氧化应激模型细胞凋亡率[34]。3.2.2.3 调节神经递质 柴胡、桑叶、细辛、辛夷、紫苏所共有的丁香酚(Eugenol)是丁香挥发油的主要成分之一。丁香酚可以通过调控去乙酰化酶-单胺氧化酶A信号通路影响单胺类神经递质5-HT的代谢,发挥抗焦虑作用[35]。β-谷甾醇可通过增加小鼠脑内去甲肾上腺素、5-HT及其代谢产物5-羟吲哚乙酸的含量缩短悬尾试验中小鼠的静止时间,缓解其抑郁症状[36]。3.2.2.4 保护神经元 用β-谷甾醇处理的胚胎神经干细胞,Notch受体1、Hes 家族 BHLH 转录因子 1、扩散标志物-67、NICD蛋白表达显著上调,这表明β-谷甾醇可以促进胚胎神经干细胞增殖及分化[37]。刺五加苷E可以通过抑制α7烟碱型乙酰胆碱受体-核受体亚家族 2复合物的表达和促进乙酰胆碱的合成,提高脑损伤小鼠的学习记忆能力,并减缓海马神经元损伤,加快神经元再生与修复[38]。4 结语
基于张元素“药类法象”理论,风药是气清味薄、体质轻疏,具有发散、上升等功效的一类药物。在中医理论中,风药与肝同气相求,可以更好地唤醒肝之升发调达功能;风药升扬辛散,可以因势利导、发散火郁;风药宣通走窜,可以活血行气;风药开通玄府,促使邪气外出。在现代药理学研究中,风药可以通过多种途径、多个靶点治疗抑郁症。风药中的谷甾醇、刺五加苷、咖啡酸等可以通过抗炎抗氧化、调节神经递质和激素水平、调节脂质代谢、保护神经元等多种机制发挥对抑郁症的治疗作用。利用数据库和网络药理学的研究方法,发现风药可以通过调节脂质代谢、保护神经元多途径作用于肿瘤蛋白53(tumor protein,TP53)、雌激素受体1(estrogen receptor 1,ESR1)、SRC原癌基因(SRC proto-oncogene,SRC)、热休克蛋白 90 Alpha 家族 A 类成员 1(heat shock protein 90 Alpha Family Class A Member 1,HSP90AA1)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)等靶点治疗抑郁症。这为中药治疗抑郁症提供了新的选药组方思路。----------------------------文章编号:1006-3250(2024)10-1663-04
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温韫然,佟歌,高坤,岳广欣,申力,梁媛,郑齐,于峥.风药治疗抑郁症作用机制探究. 发表于《中国中医基础医学杂志》2024年第30卷第10期
审 核：于 峥
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