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自新冠肺炎疫情发生以来，流感病毒与新冠病毒的叠加流行风险引起了全球关注。抗病毒药物研发取得巨大突破，临床需求越发重要和精准。疫苗接种是预防病毒传染病最有效的工具，当前迫切需要研发能够同时抵抗多种呼吸道病原体的高效联合疫苗。在近期举行的中华医学会2024年医学病毒学大会上，广州医科大学附属第一医院呼吸疾病全国重点实验室杨子峰/王洋课题组分享了以流感疫苗和药物转化研究为中心的集成体系创新与实践。
当前，抗病毒药物的研究与开发领域取得了显著进展，临床需求的精准性与关键性日益凸显。特别是在抗流感治疗方面，构建一个以临床需求为核心的宏观与微观相结合的多维防治策略和评估体系显得尤为迫切。
随着技术的发展，流感的监测与预警正向基于人工智能的全链条监测及跨物种传播预测方向演进。然而，现有的数据维度已难以满足日益增长的预警预测需求，因此，在系统性顶层设计的基础上，构建一个涵盖多源数据的全国性预测预警系统成为当务之急。在此背景下，杨子峰课题组取得了突破性进展，与多家单位合作首创了全国范围三大类、九个方面的多源异构数据库，该数据库能够及时、全面、充分地整合全地域、全领域、全要素的多源数据。这一全国性的数据智能态势感知平台，具备强大的多源数据全景分析和态势感知能力，已受到同行各界的广泛关注，并获得了时任广东省领导的视察和指导。
图1. 课题组首创全国范围三大类、九个方面的多源异构数据库此外，课题组还自主研发了先进的算法和模型，整体提升了5%～10%的预测准确率。他们开发了高维自适应傅里叶分解（AFD）特征提取算法，并结合“联邦学习+LSTM模型”进行趋势预测，同时运用优化控制理论进行策略优化。这一新模型算法能够适应各种需求、处理复杂因素、并进行高效关联分析，平均准确率提升了10%，实现了在极端条件下的精准预测。此方法学具有模型可解释、不依赖大数据、参数实时更新等优势。目前，该算法已应用于新冠疫情趋势预警和流感病毒抗原变异预测，并取得了显著成效。在新冠病毒及流感的精准预测方面，课题组通过构建的模型与优化的传播动力学模型相结合，成功预测了新冠病毒的流行趋势，并提出了暴露－风险分类和分级管理措施，有效支持了广州新冠Delta疫情的决策过程。近年来，依靠多学科集成交叉创新，课题组在呼吸道病毒诊断和关键技术开发、病毒致病机制、中西医结合防治等方面取得了系列创新性研究成果，在流感药物、疫苗研发与评价方面取得了重要进展。
为应对抗新突发呼吸道病毒药物研究（含二次开发）的急迫需求，课题组构建了国际公认、国内领先的病毒感染动物模型——新冠病毒/流感病毒感染的轻症—普通型—重症—危重症全病程动物模型，支撑抗病毒药物研发、病毒致病性研究，发表了40余篇SCI论文。此外，课题组建立病毒传播研究平台与多维应用场景的高仿生类器官模型，并申请了相关专利。在机制探索方面，课题组合作建立的基于冷冻电镜、X－衍射的结构生物学平台，可实现药靶互作模式解析。此外，课题组通过高通量测序、CRISPR/Cas9全基因组敲除文库等方法深挖病毒与宿主靶标的互作与关键调控因子，并取得突破性成果。综上，课题组以临床需求为导向，建立了宏观和微观结合的高维防治新手段与评价集成体系。从临床需求驱动的转化实践来看，流感药物的研发领域正面临着一系列挑战与机遇。当前，流感药物研发赛道拥挤，且新机制品种相对较少，这在一定程度上限制了治疗手段的多样性和有效性。然而，随着玛巴洛沙韦的成功研发，流感药物研发领域正逐渐呈现出由神经氨酸酶抑制剂（NAi）向RNA聚合酶抑制剂（RdRPi）转变的趋势。课题组从临床需求再出发，研发了新型抗流感药物和流感-新冠联合疫苗。
昂拉地韦（Onradivir，研发代号：ZSP1273）是一款具有强效、低毒、抗耐药特性的创新抗流感药物。它基于强生公司早期开发的PB2抑制剂VX-787结构进行优化，通过合理药物设计，将母核中的吡咯环改为吡唑环，并在嘧啶环6位引入环丙基，有效提升了药物对PB2疏水性口袋的亲和力及抗病毒活性。昂拉地韦拟用于成人单纯性甲型流感的治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。昂拉地韦作为“帽子”结构类似物，与RNA聚合酶PB2亚基结合，抑制RNA聚合酶复合物复制功能的正常启动，从而阻断病毒生命周期基因组的转录和复制，达到抗甲型流感病毒的作用。
研究团队深入系统地验证了昂拉地韦在酶活抑制、细胞水平抗病毒感染以及小鼠与雪貂模型中的抗病毒药效，并详细考察了药代动力学性质。临床前研究结果表明，昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于现有药物如玛巴洛沙韦和奥司他韦，且对奥司他韦耐药病毒株、玛巴洛沙韦耐药病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。与VX-787和奥司他韦相比，昂拉地韦在保护动物、降低动物肺部病毒滴度方面表现出更佳的药效，并与奥司他韦联合用药展现出高度协同作用。2019年12月至2020年5月，全国26个中心共入组172例急性无并发症的中国成年甲型流感患者。受试者被随机分为四组（1:1:1:1），分别接受昂拉地韦200mg BID、400mg BID、600mg QD或匹配的安慰剂治疗，疗程为5天。主要疗效指标是意向治疗（ITT）人群中七项流感症状持续缓解的时间（TTAS）。结果显示，昂拉地韦各剂量组均显著缩短了流感症状缓解时间和发热时间（与安慰剂组TTAS中位时间62.87小时相比，所有3个昂拉地韦组的TTAS中位时间均降低：200mg，46.92小时；400mg，54.87小时；600mg，40.05小时；其中，昂拉地韦600mg组与安慰剂组的差异为22.82小时，P=0.0330），并能快速降低和清除体内流感病毒（安慰剂组，71.85小时；昂拉地韦组，200mg，41.95小时，P=0.0037；400mg，62.26小时，P=0.0048；600mg，41.77小时，P=0.0066），且安全性耐受性良好。研究论文于2024年发表在Lancet Infectious Diseases杂志。图3. 研究论文见刊于Lancet Infectious Diseases杂志基于II期试验的优异疗效和良好安全性，进一步开展了昂拉地韦片治疗成人单纯性甲型流感的III期临床研究。试验设昂拉地韦片600mg QD组、奥司他韦胶囊75mg BID组和安慰剂组，共给药5天，观察21天。入组744例患者，在全国68家中心开展。结果显示，昂拉地韦组在症状学指标和病毒学指标上均优于安慰剂组，且较奥司他韦组也有一定优势（600mg组流感样缓解流感症状时间——较安慰剂组显著缩短24.52h，较奥司他韦组缩短3.34h。病毒RNA载量转阴时间——比安慰剂组显著缩短19.97h，比奥司他韦组显著缩短17.13h）。总体耐受性、安全性良好。昂拉地韦是我国新型举国体制下首个进入临床抗甲流的PB2抑制剂，已提交新药申请（NDA）并获受理，预计2025年上市，有望成为全球首个抗甲流PB2类药物。未来，课题组将继续探索甲乙流病毒的PB2亚基结构差异及广谱PB2抑制剂的发现研究，以应对流感病毒的多样性和耐药性挑战。同时，课题组也在开展新型PA抑制剂抗病毒药物研发及流感耐药机制研究，已发现具有潜力的候选药物DSC158-A，并初步解析了其与靶点的结合模式。目前，已申请多项中国发明专利。流感药物流感－新冠十价联合mRNA疫苗FLUCOV-10
FLUCOV-10是一款集广谱保护与预防潜在大流行风险于一体的创新mRNA疫苗，旨在通过其独特的十价设计，为呼吸道传染病的防控提供全面而有效的解决方案。该疫苗结合了mRNA技术的快速研发、高度灵活性和成本效益优势，为应对多变的病毒威胁带来了新的希望。
FLUCOV-10的mRNA编码2023年北半球流感季使用的四价流感疫苗HA蛋白、具有大流行风险的H5和H7亚型禽流感病毒HA蛋白，以及新冠病毒原始株与3个奥密克戎变异株的S蛋白。每种mRNA成分被单独封装在脂质纳米颗粒(LNP)中，最终混合形成FLUCOV-10疫苗。研究结果显示，FLUCOV-10疫苗在小鼠模型中展现出了强大的广谱免疫原性。疫苗接种后，小鼠体内产生了针对同源和异源流感病毒及新冠病毒的广谱IgG抗体、中和抗体以及Th1型细胞免疫应答。这些结果提示FLUCOV-10具有较强的广谱免疫原性。图5. FLUCOV-10接种后在BALB/c小鼠体内诱导产生的体液免疫反应进一步的小鼠攻毒实验表明，在完成两剂疫苗接种后的3周内，FLUCOV-10免疫组小鼠在面对甲型H1N1pdm09、H7N9流感病毒、乙型Yamagata系流感病毒或XBB.1.5、BA.5.2毒株新冠病毒的攻击时，体重下降显著减少，且存活率得到完全保护。同时，在感染后第3天和第6天，FLUCOV-10免疫小鼠的上呼吸道和下呼吸道中均未检测到病毒复制，肺部病理损伤也显著减轻。这些结果充分证明了FLUCOV-10对同源和异源病毒流感病毒和新冠病毒的完全保护作用，有效阻止了病毒复制、肺部病变和呼吸道炎症的发生。图6. FLUCOV-10对BALB/c小鼠不同亚型流感病毒攻毒提供完全保护图7. FLUCOV-10对K18-hACE2小鼠不同毒株新冠病毒攻毒提供完全保护本研究揭示了FLUCOV-10优异的免疫原性和保护效力，能够有效应对多种流感病毒和新冠病毒及其变异株的感染，提示其在同时预防流感和新冠病毒感染方面具有巨大潜力。FLUCOV-10疫苗的成功研制将为应对呼吸道病毒威胁提供新的解决方案，有望在未来成为预防和控制流感病毒、新冠病毒及其他潜在流行病的重要工具。下一步，课题组将继续开发多价疫苗，以应对包括呼吸道合胞病毒（RSV）在内的多种病毒病原体共流行的情况。
疫苗药物研究转化是核心，通过构建集成创新体系，将基础研究与临床定位紧密结合，为疫苗药物的研发提供坚实的科学依据。该体系旨在促进高质量科学论文的发表、原创专利的产出，以及疫苗与新药的研发。
团队在抗呼吸道病毒药物研发方面已取得重大突破，其中包括联合头部企业共研了首个单药口服新冠药物来瑞特韦，并已上市“服役”抗疫；研发国内首款流感PB2抑制剂药物昂拉地韦并获NDA受理，明年年初将可能上市，为抗甲流感染提供新机制的药物选择；探索了连花清瘟对新冠的新增适应证，为中药现代化以循证医学为基础走出国门奠定基础和示范。在此过程中，相关研究发表在Lancet子刊、Nature子刊等高水平期刊。团队项目执行过程获得了科技部、国家自然科学基金委、广州国家实验室自主课题等7项国家级和地方政府科研机构的大力支持。短短3年内在预测预警领域发表了30篇以上的高水平SCI论文，其中20篇以上发表在Q1区公卫与病毒学高水平期刊，单篇最高被引达887次。同时该项目的成果已申请或授权发明专利5项，并已同时布局50多项，获得软著权8项，并已布局100多项。广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院副院长、研究员
广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室副主任、PI
广州实验室特聘研究员、PI
诊断技术创新研究与转化中心主任
国务院特殊津贴专家
澳门科技大特聘教授
澳门大学转化创新研究院指导委员
十六届广州市人大代表
中国中西医结合学会第二届临床药理与毒理专业委员会副主任委员
世界中医药学会抗病毒分会副会长
澳门特区政府药监局第一届顾问委员会委员
研究领域：中西医结合防治呼吸感染的诊断与治疗
主持科技部重点研发计划/国自然面上和专项/澳门科学发展基金科研项目逾20项
发表新英格兰，科学及自然子刊等SCI论文100余篇；授权专利20余项。
主导抗病毒中/化新药开发和大品种二次开发十余项，1项上市，2项进入三期临床。
国家科学技术进步奖创新团队奖（核心成员）、广东省科技进步特等及一等奖（核心成员）、全国创新争先奖牌（核心成员）、中国专利优秀奖和广东省丁颖科技奖等多项科研奖励。
博士毕业于中山大学，先后在广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室和美国密苏里大学进行博士后训练，现任广州实验室副研究员。
担任广东省预防医学会病原分子诊断与分子流行病专业委员会委员。
担任Frontiers in Cellular and Infection Microbiology客座编辑，Advanced Biotechnology青年编委，Plos Pathogens、Viruses、Vaccines等杂志审稿人。
主要研究方向：流感病毒致病、传播分子机制、呼吸道病毒新型疫苗开发等。
主持或参与国家自然科学基金、博士后基金和广东省自然科学基金面上项目多项。
在mBio、Journal of Virology、MED、Emerging Infectious Diseases、Antiviral Research等期刊发表论文20余篇，获授权中国发明专利7项。
毕业于中山医科大学 , 曾任中山大学附属孙逸仙纪念医院内科住院医生;
美国纽约州立大学神经科学博士 ；美国M.D. 认证。
曾在美国NIH、FDA从事生物医学研究
研究领域：近十多年来从事与流感相关的研究，涉及流感重症肺炎的发病机理， 流感病毒和细菌混合感染对慢阻肺急性加重的发生和发展机理
科研成果：发表SCI 论文数十篇
广州市传染性疾病临床快速诊断与预警重点实验室常，常务副主任广东省免疫学会, 抗体技术与抗体工程药物专业委员会, 常委美国圣犹大儿童医院, WHO动物及禽流感生态学研究合作中心, 访问学者日本国立感染症研究所, WHO流感参考实验室, 访问学者从事呼吸道病毒感染致重症的机制及生物标志物研究，参与编写《广东地区新型冠状病毒实验室检测专家共识》和《新冠大规模多场景移动实验室应急检测专家共识》。主持和参与各种科研项目16项，在Natrue、Journal of Infectious Diseased、Emerging Infectious Disease等知名学术刊物参与发表论着62篇，其中SCI 32篇，参与出版著作3部，获得授权专利8项，获得中国生物医学工程学会黄家驷生物医学工程奖、广东省科技进步一等奖和中国专利奖。广州呼吸健康研究院、广州医科大学附属第一医院副研究员研究方向为新型流感动物模型的建立与应用、抗流感及慢阻肺防治的药理研究。（1）建立可近似模拟人轻症流感的树鼩人禽流感模型, 该模型具有受体分布特征与人相似、对临床分离株及标准毒株敏感及可发展间质性肺炎等特点（2）参与多个中药名优品种预防慢阻肺发生发展及急性加重的药效与机制研究主持国自然面上项目与广州市科技局重点研发计划。在Emerg Microbes Infect., J Med Chem., Pharmacol Res.和Phytomedicine在等国际杂志发表研究论文多篇获得2018年广东省科技进步奖一等奖；获得2018年云南省科技进步奖二等奖；获得Pharmacol Res.杂志的2019/2020年度优秀论文奖；获得世界中医药学会联合会中医药免疫专业委员会第八届学术年会最佳摘要奖。来源：《感染在线Infection Online》
征稿内容不限于：研究进展、团队科研成果、临床用药经验分享、典型病例解读、疾病诊治经验、人文故事等。
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