![]()
闲云潭影，斗转星移
转眼间，我们再次来到年终岁末的门槛
回顾2024年，全球感染病学领域取得了哪些突破性进展？
《感染在线》邀您一同温故知新
联合国艾滋病规划署（UNAIDS）2024年7月22日发布的最新报告显示，截至2023年，全球约有3,990万HIV感染者，其中接近1/4未能获得拯救生命的治疗，导致每1分钟就有1人因艾滋病相关原因死亡。报告指出，尽管我们本有能力在10年内终结艾滋病，但目前全球进展依然偏离轨道。各国领导人承诺在2025年前将每年的新增感染减少到37万以下，但2023年的新增HIV感染人数仍超过这一目标的3倍，达到130万。截至2024年6月30日，全国31个省（自治区、直辖市）（不含港澳台）报告现存活HIV感染者/AIDS患者1,329,127例，报告死亡474,006例。现存活HIV感染者740,787例，AIDS患者588,340例。根据国家疾病预防控制局，截至2024年11月，全国报告艾滋病发病4,760例、死亡1,763人。
暴露前预防（PrEP）是一种生物学预防策略，可降低高危人群感染HIV的风险，HIV阴性的个体可以通过使用抗反转录病毒药物来预防HIV感染。既往两项关键国际多中心临床试验，已证实长效卡替拉韦（CAB-LA）作为HIV-1 PrEP的安全性和有效性。2024年5月9日，卡替拉韦钠片和卡替拉韦注射液正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于具有感染风险的成人和青少年（体重≥35 kg）的HIV-1暴露前预防，以降低该群体感染HIV-1的风险。中国艾滋病诊疗指南（2024版）中，CAB-LA被列为推荐用药。此外，由卡替拉韦和非核苷类反转录酶抑制剂利匹韦林（RPV）组成的首个HIV完整长效注射治疗方案已于2023年10月获NMPA批联合使用，用于治疗已达到病毒学抑制的HIV-1感染者。
长效HIV暴露前预防方案登顶
2024年Science年度十大突破
2024年12月12日，Science杂志公布了2024年十大年度突破例单（2024 Breakthrough of the Year）。长效艾滋病预防药——新型长效HIV-1衣壳蛋白抑制剂来那帕韦（Lenacapavir）被评选为2024年最佳年度突破。2024年6月，Lenacapavir 3期PURPOSE 1临床试验的中期分析结果显示，半年注射一次的Lenacapavir在用于预防女性感染HIV方面显示出100%的有效性，总体耐受性良好，未发现重大或新的安全问题。11月，另一项关键试验PURPOSE 2结果显示，在3,265例受试者中，Lenacapavir组有2例受试者感染HIV，低于Truvada（首个获批的适用于通过性行为感染HIV风险较高的未感染成年人的PrEP药物）组，也低于筛查人群（4,634例受试者）的bHIV，并且耐受性良好，未发现重大或新的安全问题。PURPOSE 4研究则将聚焦注射药物的成年人群。
新型HIV候选疫苗可在人体中
诱导广泛中和抗HIV抗体产生
HIV疫苗开发的一个关键障碍是无法在人体内诱导广泛中和抗体（bnAbs）的B细胞系。在HIV-1感染者中，bnAbs需要数年才能形成。2024年5月，杜克大学医学院研究者在Cell在线发表题为“Vaccine induction of heterologous HIV-1-neutralizing antibody B cell lineages in humans”的研究性论文。HVTN 133临床试验研究了一种针对靶向HIV-1外包膜的近膜端外部区（MPER），这一区域即使在病毒变异中依旧稳定，为攻克HIV提供了稳定靶点。研究发现MPER肽脂质体诱导成熟的bnAbs及其前体的多克隆HIV-1 B细胞系，其中最有效的是在第二次免疫后中和15%的全球2级HIV-1毒株和35%的分支B毒株。通过疫苗选择不可能的突变，增加抗体与gp41和脂质的结合，增强了中和作用。这项研究证明了快速疫苗诱导具有异源中和活性的人B细胞系和选择抗体不可能突变的概念，并概述了成功开发HIV-1疫苗的途径。
全球第5例通过造血干细胞移植
获得HIV治愈的病例
已停药近3年
2020年，来自美国希望之城传染病科的Jana K. Dickter教授报告了可能成为全球第5例通过造血干细胞移植获得HIV治愈的病例。2024年2月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了该病例随访60个月的结果，这名现年68岁HIV-1感染者在5年前因急性髓系白血病（AML）接受造血细胞移植（HCT），在停止抗反转录病毒疗法（ART）35个月后，艾滋病仍处于缓解状态，体内HIV-1持续检测不到，同时正在接受口腔GVHD局部治疗。其血液、骨髓和储存库在CCR5-Δ32/Δ32供体细胞作用下转化为完全嵌合。
第25届国际艾滋病大会（AIDS 2024）上公布了全球第7例HIV治愈病例——“下一个柏林患者”。这位匿名的德国男性患者现年60岁，于2009年检测出HIV阳性，随后在2015年被诊断出AML，并于2015年10月接受了HCT。与以往成功治愈HIV的病例不同，研究团队并未能寻找到携带纯合子突变的干细胞供者，而是找到了一位携带杂合突变的供者，这意味着供者自身并不具备对HIV的完全免疫力。然而，尽管采用了这一非传统策略，患者在接受干细胞移植后，自2018年9月起停止了ART。经过超过5年的密切监测与随访，至今未观察到HIV病毒反弹，这一发现为HIV治疗领域开辟了新的研究方向和可能性。2024年HIV Glasgow大会上，法国人体免疫和病毒感染信息中心（CISIH）研究团队报道了一例潜在的HIV治愈新病例，这是全球报道的第8例通过造血干细胞移植获得治愈的HIV感染者。该病例是一位50多岁的女性，于1999年确诊HIV-1感染。2010年应用ART达到病毒检测不到的水平。2020年因患AML前往美国开展了纯合体CCR5Δ32/Δ32异基因造血干细胞移植（aHSCT），并在3次供体输注后获得了完全供体嵌合体。在aHSCT前，患者体内HIV-1 DNA为32拷贝/106，外周血单个核细胞（PBMCs）病毒库中检测不到HIV-1 RNA（<20拷贝/mL）。2023年10月，即aHSCT后39个月停止ART治疗。10个月后，患者未出现病毒载量反弹，并且未检测出HIV DNA。患者HIV-1抗体滴度逐渐下降，HIV-1 qVOA为阴性，提示患者没有复制全能型HIV DNA。
抗PD-L1抗体ASC22联合西达本胺
用于HIV功能性治愈的2期临床研究
由于病毒潜伏库的存在，一旦停止ART治疗，体内被抑制的病毒往往会再度复制，因此患者需要终身服药。功能性治愈是目前HIV研究的热点和难点。既往研究发现，PD-1/PD-L1抑制剂可以部分恢复T细胞功能，增强清除潜伏感染细胞的能力。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如西达本胺）是临床试验中常用的逆转潜伏感染药物。科研团队假设，抗PD-L1抗体ASC22联合西达本胺的治疗策略能够逆转潜伏感染细胞，并通过增强HIV特异性CD8+T细胞功能，实现病毒清除，最终达到HIV功能性治愈的目标。2024年9月，上海市公共卫生临床中心感染与免疫科陈军教授联合卢洪洲教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了题为“Anti-PD-L1 antibody ASC22 in combination with a histone deacetylase inhibitor chidamide as a "shock and kill" strategy for ART-free virological control: a phase II single-arm study”的研究论文，研究报告了ASC22和西达本胺的联合治疗表现出良好的安全性和耐受性，并且有效地激活潜在的HIV储存库。然而，这种策略只能在T细胞功能得到增强的个体中降低HIV储存库的大小。
CAR-T用于HIV功能性治愈的
国内多中心1期临床研究
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞已被提议用于HIV-1治疗，但尚未显示出理想的治疗效果。2024年5月14日，复旦大学徐建青、张晓燕、张仁芳、空军军医大学孙永涛、广西中医药大学冷静共同通讯在Cell Discovery（IF=34）发表题为“Efficacy and safety of novel multifunctional M10 CAR-T cells in HIV-1-infected patients: a phase I, multicenter, single-arm, open-label study”的研究论文，研究报告了新开发的HIV-1 CAR-T细胞，其具有内源性广泛中和抗体（bNAbs）和卵泡归巢受体CXCR5，称为M10细胞。M10细胞被设计为具有三重生物学功能，包括对HIV感染细胞的广泛细胞毒性作用，中和潜伏期逆转后产生的游离病毒，以及B细胞卵泡归巢。该研究支持M10 CAR-T细胞有潜力作为HIV-1/AIDS、功能性治愈的新型、安全和有效的治疗选择。
CRISPR-Cas基因编辑技术是分子生物学中的一场革命，它使得科学家能够对活体生物的基因组进行精确的修改。在2024年欧洲临床微生物学与感染病大会（ECCMID 2024）上发布的一项新研究中，荷兰研究者在探索治愈HIV方面取得了初步但重要的进展，他们成功利用 CRISPR-Cas基因编辑技术，在实验室内针对HIV感染的细胞展开了有效的攻击，清除了病毒DNA，并针对隐藏的HIV储藏细胞进行了特定的定位。
CD4作为HIV进入宿主细胞的主要受体，一直是HIV药物研发的重点靶点。然而，目前唯一的CD4抗体药物在抑制HIV病毒的广谱性和效率上仍存在不足，长期应用会导致耐药性的产生。因此亟须探索更有效、更广谱的中和抗体。2024年8月13日，南京大学医学院吴稚伟和吴喜林课题组在Nature Communications发表了题为“Highly potent and broadly neutralizing anti-CD4 trimeric nanobodies inhibit HIV-1 infection by inducing CD4 conformational alteration”的研究论文，强调了抗CD4纳米抗体在HIV治疗中的高效且广谱的效果，对推进HIV的临床治疗具有重要意义。课题组通过羊驼免疫和高通量噬菌体展示技术，从羊驼体内分离出一系列CD4纳米抗体。其中，Nb457在治疗HIV感染方面展现出巨大潜力，在检测的代表全球117株HIV假病毒里，广谱性为99.1%，抗病毒活性为pM级，Nb457纳米抗体的广谱性和抗病毒活性明显优于现有的HIV中和抗体。在HIV-1活病毒测试中，虽然Nb457和现有的CD4抗体药物都无法实现病毒的完全中和，但经过工程化改造的“乌纱帽”型三聚体纳米抗体Nb457-NbHSA-Nb457实现了病毒的100%完全抑制。Nb457的体内药效评估实验和耐药实验结果显示，“乌纱帽”型三聚体纳米抗体Nb457-NbHSA-Nb457的治疗效果显著，在一些治疗小鼠中几乎检测不到HIV病毒，并未观察到耐药突变，表明“乌纱帽”型Nb457纳米抗体明显降低了病毒逃逸的可能性，极大地避免了耐药性的产生，可作为一种极有前途的HIV候选药物。
2024年国际抗病毒协会：
针对HIV感染者的个性化ART
最新方案
2024年12月1日，国际抗病毒协会——美国专家组发文指出，ART是所有HIV感染者的推荐治疗方案，首选整合酶抑制剂如比克替韦或多替拉韦，并联合核苷酸逆转录酶抑制剂。对于特殊情况，如妊娠期或活动性机会性感染，有特定的治疗建议。长效注射治疗，如长效卡替拉韦+长效利匹韦林，为不愿每日口服药物的患者提供了另一种选择，但需注意，即使按时注射，仍有1%～2%的患者可能出现病毒学失败，并伴有2类耐药，这在口服ART中不常见。因此，医生在推荐长效注射治疗方案前，需与患者讨论潜在的治疗失败风险。新的HIV治疗和预防手段提供了更多选择，但实现治疗目标仍需克服治疗资源获取方面的不平等问题。
2024年4月8日，ViiV Healthcare宣布其产品Dovato（多伟托）（成分包括多替拉韦/拉米夫定）获得了美国FDA的批准。该药物是首个也是目前唯一适用于12岁及以上、体重至少25公斤的HIV感染青少年的口服、两药合一的单片治疗方案。此次批准基于DANCE研究的结果，该研究显示Dovato能够有效控制HIV病毒载量，且安全性与成人患者相当。2024年，感染病学领域实现了重要的发展和突破。在这一年中，关键的临床指南得到了更新，为临床实践提供了新的指导方针，同时，新药物的上市也为患者提供了新的治疗方案。这些进步和创新无疑为感染病的预防和治疗带来了新的希望和前景。展望未来，我们有理由相信，2025年感染病学领域将取得更加显著的成就。感染在线将与各位专家及读者携手共进，共同见证感染病领域的最新进展！
来源：《感染在线Infection Online》
征稿内容不限于：研究进展、团队科研成果、临床用药经验分享、典型病例解读、疾病诊治经验、人文故事等。
联系人：张老师 15699612502
邮箱：ganranzaixian@lbmedtec.com
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。如有侵权请联系删除。
