戊型肝炎病毒（HEV）感染是全球急性病毒性肝炎重要病因，其危害不容忽视。据世界卫生组织（WHO）估计，HEV每年约造成2010万人感染，330万人发病，超过4万死亡案例及3000例死胎。HEV基因1型（HEV-1）是主要致病基因型。然而，目前研究数据显示及领域内普遍认为HEV-1只感染人类。由于HEV-1严格的宿主界限，缺少可用的免疫健全的小动物模型，严重制约了对其致病机制和防治策略的研究。在近期举行的2024上海市医学会医学病毒专科分会年会暨病毒学进展研讨会暨第九届京沪病毒学论坛上，北京大学基础医学院病原生物学系王麟助理教授分享了戊型肝炎临床表现和动物模型研究进展。
HEV具有多组织嗜性并可引发肝外疾病：可在脑脊液中检测到HEV RNA，可经过尿液和精液排毒，可在肠细胞、人胎盘组织和人睾丸组织中复制等[6-8]。
图1. HEV可在多器官组织中复制并引起损伤（制图：Biorender）
图2. 部分慢性感染兔可在肝中发现胶原纤维形成
2024年，课题组在前述研究基础上进一步发现，无论在攻毒HEV时或攻毒4周后使用环孢素A诱导免疫抑制，兔子均100%出现HEV慢性感染，提示HEV暴露或急性感染时出现免疫抑制也会发生慢性化[12]。体外和临床研究表明，不同类型的免疫抑制剂对HEV复制和慢性感染的发生具有不同的作用，他克莫司或泼尼松龙更容易诱导兔HEV慢性感染的发生，而霉酚酸则相对要更安全。以往慢性HEV感染动物模型的研究主要采用联合多种免疫抑制剂诱导免疫抑制，而本研究结果表明，单独使用他克莫司或环孢素A诱导免疫抑制，即可建立稳定的HEV慢性感染，进一步优化了HEV慢性感染兔模型的建模策略。
图3. 环孢素A（CsA）使用时机对HEV慢性感染的影响
图4. HEV-1感染沙鼠模型的建立及应用
图5. 研究摘要
HEV的病原学及致病机制面临诸多未解的科学难题，而缺乏理想的感染模型则严重阻碍了相关研究的深入发展。目前能够感染HEV-1的动物模型有非人灵长类动物和人肝嵌合小鼠，但前者存在成本高以及伦理等问题，后者则由于免疫缺陷状态使得免疫相关研究无法开展。因此，对于解析HEV-1的致病机制、病毒学特征以及评估相应的预防和治疗手段仍然缺乏可及性高的免疫健全的小动物模型。王麟课题组与鲁凤民教授、秦成峰研究员和尹鑫研究员等合作者们深入探究了前沿动物感染模型的构建方法，探索了这些模型在促进HEV诊断、预防及治疗策略研发中的重要作用，并进一步建立了肝炎病毒感染动物模型构建的新范式，为揭示其致病机制及推动防治策略的研究提供了强有力的支持。
王 麟 助理教授
北京大学基础医学院
助理教授，博导。
主要从事重要肝炎病毒病原学和人兽共患病毒相关研究。
近五年以通讯作者在Gastroenterology、Gut、PNAS、Hepatology（3篇）、JVI等期刊发表论著。
入选中国科学技术协会青年人才托举工程。
主持国家重点研发计划课题，国自然面上项目等。
中华预防医学会感染性疾病防控分会委员，中国微生物学会病毒学委员会青年委员。
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