“（2024年）十二月中下旬，流感发病急速攀升，全面超越鼻病毒、偏肺病毒、肺炎支原体等急性呼吸道病原体，在门急诊流感样病例（ILI）和住院严重急性呼吸道感染病例(SARI)中占据首位。截至12月29日，国家疾控中心哨点监测数据显示，门急诊ILI和住院SARI患者的流感阳性率分别为30.2%和17.7%[1]。”
流感季到来，流感感染引起的肺炎、爆发性心肌炎等重症病例的救治通常是临床诊疗的难点。我们邀请到浙江大学医学院附属第一医院感染科的肖永红教授给临床同道就重症流感的抗病毒治疗进行观点分享，并解读近两年临床应用较多的新型流感药玛巴洛沙韦在重症流感中的数据。
➤流感季，临床流感诊疗最为关注两类人群，一是存在重症高危因素的轻症患者，需要早诊早治，避免转重症。二是因流感并发症收住院的重症患者，这部分患者积极抗病毒治疗的获益具有循证证据支持。
➤重症流感常规不推荐联合使用抗病毒药物。住院患者研究数据提示，玛巴洛沙韦临床获益在症状改善、住院时长、入住ICU或死亡结局上与奥司他韦相当/部分研究指标提示或更优[7-11]。病毒控制不佳的患者可考虑适当延长疗程，特殊病例可酌情序贯或者联合。
➤接种流感疫苗与高危患者的早期诊断和抗病毒治疗是流感防治的最佳组合，获益远大于对重症的救治。玛巴洛沙韦首次证明了治疗流感患者不仅可以让患者获益，也可以显著减少流感在家庭中的传播，保护密接的高危人群。
“这跟临床诊疗感受一致。今年流感季比去年晚一些，对比往年的流行强度，今年流感属于中强度的流行。根据疾控中心历年的流行趋势估计，流感病例数很可能还会持续上升并持续1至2月。” 来自浙江大学医学院附属第一医院感染科的肖永红教授介绍。
流感是目前治疗药物最丰富且可及性最高的病毒感染类疾病，近年来相继出了两类新型抗病毒药：奥司他韦和玛巴洛沙韦，这两代创新药都源自同一家瑞士制药企业，即罗氏制药。
“作为临床医生，流感诊疗最需要关注两类人群：一是门诊以轻症表现就诊，但存在重症高风险因素的5类患者，包含低龄儿童、高龄老人、合并基础疾病的患者（如：慢性呼吸系统疾病、肿瘤、免疫缺陷）、肥胖和妊娠及围产期女性，这类患者需要在门诊尽早识别尽早诊断和应用抗病毒药物，避免进展为重症。二是因流感收治住院，通常合并肺炎或暴发性心肌炎等一个或多个肺外脏器受累的患者，这些患者通常病情进展迅速，治疗复杂性大大增加；积极抗病毒与呼吸支持及其他器官功能支持同样重要，因为尽早抑制和阻断病毒复制，可以减少病毒造成的直接器官功能损伤和免疫损伤。”肖教授进一步解释。
“在门诊轻症患者中，上述两个抗病毒的药物对于退热、缩短病程的疗效都是肯定的[2,3]。对于住院患者，由于伦理、患者异质性等众多因素，RCT研究挑战很大，因此目前尚缺乏安慰剂对照的前瞻性RCT研究去验证抗病毒药物对于住院患者的获益。以奥司他韦为主的神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的观察性研究显示，住院患者接受抗病毒治疗能带来显著临床获益，可以有效缩短住院时间、降低使用有创机械通气及死亡风险[4-6]。”肖永红教授指出。
新型仅需单次口服的玛巴洛沙韦在流感住院患者中的应用证据如何？
截至目前，已有5篇分析与对比玛巴洛沙韦与奥司他韦在住院患者中获益的研究，均为观察性研究[7-11]。其中有3篇提示玛巴洛沙韦在改善住院患者的部分指标方面显著优于奥司他韦：1篇为缺氧改善指标（玛巴洛沙韦：51.7h vs. 奥司他韦：72h; p ＜ 0.001）[7]，1篇为退热时间指标（非主要研究终点，未提供两组对比具体值，p = 0.0034）[10]，1篇为住院时长（均值差 = -13.3d，95%CI：-23.05d，-3.55d，p = 0.01）和死亡[玛巴洛沙韦: 3.3%(13 / 393) vs. 奥司他韦: 6.0%(29 / 481); OR:0.53，95%CI：0.27，1.04, p = 0.06]两个指标[11]。所有研究均提示玛巴洛沙韦临床获益在症状改善、住院时长、入住ICU或死亡结局上不比奥司他韦差（表1）[7-11]。因此，可以得出初步结论，新型抗流感药物玛巴洛沙韦在住院患者中同样有效。
表1. 罗列两代抗流感药玛巴洛沙韦和奥司他韦在住院患者中获益的研究（表中研究均为非头对头研究，不可直接对比）
重症流感患者是否需要联合使用不同的抗病毒药物？
基于循证证据，国内外指南均不推荐联合同一机制的两种抗病毒药物[2,12]。一篇RCT研究探索了玛巴洛沙韦联合NAI治疗重症流感住院患者与单用NAI对比，联合用药除了更快清除病毒，缩短病毒排毒时间外，与单药组在临床改善等结局方面无显著差异[13]。这可能表明，现有抗病毒药物的作用存在“天花板”效应，联合不同机制抗病毒药物，虽然可以更快清除病毒，但清除病毒带来的临床获益不明显。
因此，对于重症患者，从临床获益角度，不推荐玛巴洛沙韦与奥司他韦联用，二者选其一即可。如果临床症状或病毒监测提示病毒持续复制，可以考虑适当延长抗病毒药物的使用[2,12]。对于免疫抑制等特殊人群，单药治疗或存在耐药风险，临床可以酌情序贯或者联合两药。
“然而，从减少密切接触的交叉感染的角度，可以优先选择清除病毒更快的玛巴洛沙韦，其阻断传播的RCT研究(家庭接触者人数n=2216)首次证明了治疗流感患者除了可以治疗患者，也可以显著减少流感在家庭中的传播（aOR=0.68,95.38% CI, 0.50，0.93)（图1）[14]。”肖永红教授说道。
图1. 玛巴洛沙韦阻断流感传播的RCT研究
写在最后：预防流感重症的价值远大于治疗流感重症
肖永红
浙江大学医学院附属第一医院
教授、主任医师、博士研究生导师
传染病重症诊治全国重点实验室副主任
WHO/WPRO耐药控制咨询专家
国际化疗学会理事
全球华人微生物&感染协会理事
西太平洋临床微生物&感染协会理事
国家卫健委合理用药专家委员会委员
国家卫健委药事与药物治疗委员会委员
中华预防医学会感制分会副主任委员
中国医院协会抗微生物药物合理应用工作委员会副主任委员
中国医师协会感染医师分会会长
中华医学会感染病学分会常委
中华医学会细菌真菌感染分会常委
中国药学会抗生素专业委员会理事
浙江医学会感染病学分会常委
浙江医师协会感染医师分会会长
完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。
END
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