11月21日至23日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十八次感染病学学术会议”在湖南省长沙市圆满举行。会议深入交流与探讨了临床细菌与真菌感染、病毒性肝炎及肝病、医院感染防控、临床微生物检测技术以及新发突发传染病防控等领域的最新研究进展，旨在规范并提升感染性疾病的诊疗水平，强化医院感染防控能力，并推动临床微生物诊断技术的持续发展。《感染在线》特别邀请了解放军总医院第五医学中心王福生院士，围绕免疫治疗在重大传染病临床治愈中的作用与研究进展以及慢性乙肝临床治愈的挑战与创新策略等话题进行深入阐述。
在重大传染病的临床治愈过程中，您认为免疫系统起到了哪些关键作用？
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在慢性乙型肝炎的治疗中，患者体内抗病毒抗原特异性免疫细胞的功能恢复至关重要，这包括乙肝病毒特异性T细胞免疫功能和B细胞免疫功能（即体液免疫功能）的恢复。若免疫功能未能恢复，仅凭药物治疗难以实现治愈。此外，在艾滋病毒感染的案例中，尽管全球仅有7例通过新型骨髓移植方法治愈的病例，但这一过程同样凸显了免疫的重要性。特别是仅占所有HIV感染者一小部分的“精英控制者”（elite controllers），他们体内的免疫发挥了出色的抗病毒作用，使得病毒无法有效复制。在重大传染病如结核的治疗中，尽管主要依赖药物控制，但激发体内特异性的抗结核免疫仍然是一个巨大的挑战，需要科学的进一步突破。总的来说，无论是常见传染病、新发突发传染病还是重大传染病，免疫在不同的环节都发挥了重要作用，特别是体内特异性的细胞免疫、体液免疫以及天然免疫，它们协同作用，共同抗病毒，有助于临床治愈。
您团队在新冠肺炎临床免疫治疗方面取得了哪些重要突破？这些突破对未来传染病的治疗有什么启示？
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在新冠疫情初期，我们的团队就积极参与了临床救治工作，并在国际上首个报道了新冠肺炎的病理。我们观察到，重症新冠肺炎患者的肺部存在严重的病理损伤，这与异常的免疫反应密切相关。基于此，我们开展了一系列免疫学研究，并利用单细胞测序技术揭示了重症患者外周血免疫的严重紊乱。在国家重点攻关项目的支持下，我们开展了干细胞治疗重症患者的临床研究，发现间充质干细胞规范治疗能显著改善重症患者的肺部炎症，减少炎症因子，减轻免疫细胞的异常变化。这些研究不仅为重症患者的救治做出了贡献，也揭示了免疫调节治疗在传染病治疗中的重要性。未来，免疫调节治疗有望成为传染病治疗的重要组成部分，特别是在抗病毒治疗的基础上，通过调节免疫反应，进一步提高治疗效果。
在艾滋病的治疗中，免疫重建为何是关键环节？您团队提出的同种异体过继免疫疗法（AAIT）取得了哪些成果？
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艾滋病是一种由病毒感染引起的慢性疾病，同时也是一种免疫疾病。艾滋病毒主要感染CD4+T淋巴细胞，导致这种重要的免疫细胞数量减少，进而引发免疫系统的严重失衡。因此，在艾滋病的治疗过程中，免疫重建至关重要。通过抗病毒治疗，可以抑制病毒的复制，从而恢复CD4+T细胞的数量和免疫平衡。然而，对于极晚期的艾滋病患者，其免疫恢复有限，即使经过长期有效的抗病毒治疗，CD4+T细胞数量也难以恢复到正常水平。针对这一问题，我们团队开展了同种异体细胞免疫疗法（AAIT）的研究。该方法通过采集患者的亲属供体的免疫细胞，经过一定处理后移植给患者，从而迅速恢复患者的免疫功能，控制感染，提高抗病毒治疗效果。目前，我们已经治疗了不少极晚期艾滋病患者，取得了显著的疗效，并正在开展2期临床试验，以期将该方法正式应用于临床治疗中。
提高慢性乙肝的临床治愈率，您认为当前最大的挑战是什么？目前有哪些创新性的解决方案？
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慢性乙肝的临床治愈，当前是全球研究领域的热点，同时也是一个国际性难题。其挑战主要集中在病毒方面，乙肝病毒具有三个显著特点：首先，病毒在感染肝脏细胞后会大量复制；其次，在复制过程中，病毒会产生大量抗原，尤其是表面抗原；最后，病毒能够在肝细胞核内形成病毒库（cccDNA），这与艾滋病毒类似。
乙肝病毒的基因虽然很小，仅有3200个碱基对，但其结构非常巧妙，能够以环状形式存在，重复利用以表达不同的蛋白和抗原。此外，病毒库中的病毒基因会随着肝细胞的增殖而整合到人的肝细胞染色体上，这不仅会表达病毒的抗原，改变抗原性质，还可能因整合部位与肿瘤发生相关而导致感染。
目前，临床治疗的一线药物包括核苷类药物和干扰素，这些药物在控制病毒复制方面表现出色，甚至新药的出现和联合应用可以实现近乎百分百的病毒复制控制。然而，由于乙肝病毒具有上述三个特点，仅控制病毒复制是不够的，还需要解决抗原问题和病毒库问题。因此，慢性乙肝最大的挑战是实现患者体内表面抗原转阴，并出现表面抗体，即达到临床治愈。
现有的核苷类药物和干扰素主要针对病毒复制，其作用机制是直接作用或结合间接的免疫调节作用。因此，抑制表面抗原和控制病毒库成为当前面临的挑战。不过，现在国际上的临床研究正在紧锣密鼓地进行，特别是在中国，由于乙肝患者数量众多，许多企业投入了大量财力、人力和资源来开展药物的研发和临床试验。
目前，针对表面抗原和病毒库的药物研发取得了显著进展，有十几种甚至几十种新药正在临床试验中。其中，核酸小分子药物，如小干扰RNA和反义寡核苷酸（ASO），展现出良好的前景。特别是最近在新英格兰医学杂志上发表的相关研究，南方医科大学南方医院的侯金林教授及其团队创新性地采用了综合平台设计研究策略，引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使乙肝治愈率突破了30%大关。对于HBsAg水平低于1000 IU/ml的患者，该策略治疗后的乙肝治愈率更是高达47%。
这是一个突破性的进展，为慢性乙肝的治愈带来了新的方向。此外，核苷酸类药物的靶点与以往不同，它能够直接影响病毒整合到肝细胞基因上的过程，并作用于细胞内的其他位点，影响人体的免疫来发挥抗病毒作用。因此，真正的乙肝治愈可能需要多靶点多环节的抗病毒治疗，即针对病毒复制、病毒整合的基因、病毒库以及病毒合成的环节进行多靶点治疗。
此外，我们还可以从丙型肝炎的治愈中汲取经验。丙型肝炎现在可以通过2~3个月的多靶点、多环节治疗实现临床治愈。因此，随着新的针对乙肝病毒复制不同生命周期和不同靶点的药物的研发成功，并完成临床试验，慢性乙肝的治愈终将实现。
在此，我也想重申，我们国家在重大传染病，包括乙型肝炎的研究方面投入了大量的人力物力，并取得了显著的成果。国家也高度重视慢性乙肝患者的健康，包括在母婴阻断方面取得了良好效果。因此，我们有理由相信，在国家政策的支持下，通过科学家、临床医生和企业的共同努力，慢性乙肝治愈的目标一定能够实现。
专家简介
王福生 院士
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