近日，翰森制药和默沙东达成了关于 GLP-1 相关的 BD 交易，授权产品是一款处于临床前阶段的小分子 HS-10535。BD 金额并不小：首付款 1.12 亿美元，里程碑付款最高达 19 亿美元，此后还有基于产品销售的特许权使用费。尤为值得关注的是：交易的是 GLP-1 小分子，而不是司美格鲁肽类型的多肽。
BD 小分子的背后，隐藏着什么奥秘？GLP-1 小分子和 GLP-1 多肽是否是一个竞争赛道，之后又将展开怎样的角逐？
小分子的优势
小分子 GLP-1R 激动剂有怎样的优势，笔者认为可以分为两点展开：口服剂型和大规模生产。
首先是口服剂型。
众所周知，在给药方式便利性上，口服＞皮下注射＞静脉注射，如今抗体类的大分子药物都在从静脉注射往皮下注射迭代，而 GLP-1 多肽类药物，从皮下注射向口服去迭代，一直是受人密切关注的一大趋势。也正因为如此，从去年开始，口服版本的司美格鲁肽 Rybelsus 获批和商业化进展的一举一动都惹人注目。
而另一方面，大家关心的又是多靶点对单靶点疗效的迭代，都希望用双靶点甚至三靶点的药物通过更短的时间达到更好的减重效果，司美格鲁肽现在成了头对头的标准对照。
但是大部分忽略了一点：双靶点药物，是否有口服版本的剂型？
替尔泊肽作为最早上市的 GLP-1 双靶点多肽药物，直到目前也没有开发口服版本剂型的打算。而后期礼来在三靶点药物的布局上，也没有开发口服版本的想法。如今，GLP-1 双靶点药物中，唯一一个有口服版本的是 Viking 的 VK2735，目前口服版本还处于临床 I 期阶段。
为了突破多靶点 GLP-1 多肽无法做成口服剂型的桎梏，MNC 之间在各出手段：诺和诺德开发了复方制剂 Cagrisema，优先推进的就是口服版本；礼来则选择的另一条路——开发 GLP-1R 小分子药物，目前其 GLP-1R 小分子激动剂 Orforglipron （LY3502970）有多项临床研究处于 III 期临床阶段。
第二是大规模生产。
今年不管是司美格鲁肽还是替尔泊肽，生产方面都对其销售放量产生了大量的限制。为此，诺和诺德一边建造自身工厂的同时，也在收购其它生产工厂上发力。今年 2 月，诺和诺德宣布，将以 110 亿美元的预付款收购属于康泰伦特（Catalent）的三个灌装工厂。礼来也不遑多让，2024 年 4 月宣布与 Nexus 达成协议，收购后者位于美国威斯康星州 Pleasant Prairie 的一家注射制剂的工厂。该工厂预计会在 2025 年底开始生产。
因为它们是多肽类药物，生产没有小分子化药方便是事实。从诺和诺德的合成工艺专利来看，其主要通过半重组法进行合成，即需要酵母发酵得到多肽前体物质这一步骤，而后再进行化学修饰。这样的合成方式就与大分子的生产更为类似了。而固相肽合成法目前对于较长的氨基酸链而言，还有较多问题，例如纯度问题有待解决。
因此，在多肽药物面临合成工艺瓶颈、生产受限的困局下，小分子药物的纯化学反应合成，会成为将来更好的通过扩大产能从而打下成本的高分答案。以上海祥汇医疗科技有限公司申请的专利——《GLP-1 受体激动剂 Orforglipron 的制备方法》为例，其制备 Orforglipron 仅需六步化学反应即可完成。
小分子先驱——Orforglipron
礼来的 Orforglipron（LY3502970）是小分子 GLP-1R 药物的先驱。该药一开始由日本公司中外制药株式会社研发，2018 年，礼来以 5000 万美元首付款拿到了该药的全球开发和商业化权利。
Insight 数据库显示，该药目前能查到的最早临床 I 期试验开始于 2019 年，结束于 2020 年。根据 2023 年发布的临床 Ia 期试验文献，该药的半衰期为 25-68 h，较为合适的口服给药频率为每日一次。在减重剂量爬坡上，可以看到该药较好的随着剂量递增的疗效获益。如下图所示，即便从 2 mg 剂量爬坡至 24 mg 剂量，体重减少的幅度在不断增加，在 4 周的周期中，体重最多减少了 5.4 kg。
图片来源：参考资料 [2]
在之后的临床 II 期研究中，可以看到试验周期更长的临床数据。2023 年，关于肥胖/超重患者的临床 II 期试验数据公布。如图所示，共有 272 名患者接受不同剂量（12 mg，25 mg，36 mg，45 mg）的 Orforglipron 治疗。在减重临床试验上一般用体重百分比变化比较最多：在经过 26 周的治疗后，45 mg 组的患者平均减重达到了 12.6%。安全性方面，副作用与司美格鲁肽等大多数不良反应相似，大多数是胃肠道不良反应，如恶心，呕吐等。
图片来源：参考资料 [3]
此外，在糖尿病适应症上，Orforglipron 也有不俗的表现。根据其在二型糖尿病适应症的 II 期临床试验，经过了 26 周的治疗后，45 mg 组的患者 HbA1c 平均降幅达到 2.1%。
从减重曲线来看，26 周的治疗，Orforglipron 仍然没有到达平台期，之后 III 期临床更长的试验周期，可以期待其有着更好的表现。作为对比，替尔泊肽 15 mg 在 24 周时的减重百分比为 8%-10%，Orforglipron 在临床 III 期上超过替尔泊肽，并不是没有可能。
目前 Orforglipron 已经开了多项临床 III 期试验，最早的在 2023 年开启。例如针对减重的 ATTAIN-1 国际多中心临床研究，其主要临床终点预期将在明年 7 月份读出，并最终在 2027 年完成。
MNC 们的布局
其实值得注意的是，目前除了减重双雄礼来和诺和诺德外，没有吃到多肽减重红利的药企们如果要在减重领域进行布局，GLP-1 小分子化药都是它们的优先选择。
相关的中国 Biotech 和 MNC 的 BD，之前已经有过先例。诚益生物（EccoGene）和阿斯利康便是典型，BD 金额并不小。其相关管线 ECC5004 在微调结构绕开礼来 Orforglipron 结构专利的思路非常巧妙，一时被业内称道。
图片来源：参考资料 [4]
诚益生物和阿斯利康的 BD 发生于 2023 年年底，当时 Orforglipron 已经出了减重的临床 II 期数据，阿斯利康可以清晰看到该减重路径的确定性。BD 金额方面，诚益生物获得了 1.85 亿美元的首付款，还将有资格获得高达 18.25 亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款以及特许权使用费。
首付款方面，诚益生物比翰森高 6000 余万美元，高出的部分补在了里程碑付款方面（19 亿 VS18.25 亿）。原因可以猜测为翰森目前分子太过早期，还处于临床前阶段，而 ECC5004 的临床在 2022 年底就已经开展，BD 时距离临床开展已经过去一年，药企内部可以看到临床的初步数据。
目前已经可以看到 ECC5004 的临床 I 期的初步数据：对于 2 型糖尿病患者，使用 ECC5004 每日口服一次，四周后的平均体重减轻为 5.8%。 ECC5004 在肥胖适应症方向也已经进入临床 IIb 期阶段，持续时间为 36 周，并且将会尝试一天内口服多片的给药频率。该临床（NCT06579092）预计将在明年底读出临床数据。
此外，MNC 挫折的案例也值得重视，辉瑞便是典型。2023 年，辉瑞相继终止了两款 GLP-1 口服小分子激动剂，Lotiglipron（一日一次）和 Danuglipron（一日两次）的临床开发。Danuglipron 的研发失败主要源于患者耐受性，在试验过程中，不同剂量组患者的停药率达到了 50%。而 Lotiglipron 则会导致肝脏问题——转氨酶升高。
但是现在辉瑞有卷土重来的势头：辉瑞的战略是放弃 Lotiglipron 而继续推进 Danuglipron，具体做法是将 Danuglipron 进行剂型改良，改良成为缓释剂型，这样可以使其从一日两次的剂量变为一日一次。
根据国际投行投行 Leerink 的分析师 David Risinger 模型预测，到 2032 年，Danuglipron 的销售额将达到 24 亿美元。相比过去的销售峰值，这其实给了较大的折价，主要是用药周期进行改良后，该药的疗效还能否维持，需要打一个大大的问号。
国内方面，恒瑞的 GLP-1R 小分子药物 HRS-7535 进度非常之快，今年 9 月已经启动了二型糖尿病的 III 期临床试验。此外，该药的减重适应症也已在国内进入 Ⅱ 期阶段。
国外方面看，那些专长肿瘤的 MNC 在已经错过多肽的先机后，转而布局小分子化药，有 BD 的需求。而国内企业做 Fast Follow 的速度非常之快，类似诚益生物的结构改造经历来看，绕过结构专利并不是件相当困难的事情，国内管线的供给，并不会是很大问题。
综上所述，相较于多肽，GLP-1 小分子化药具有其独特的优势，它给减重赛道带来了另一种可能性，这另一种可能性也许将会带来更多的 BD 交易，相关管线都是值得重视的。
参考资料
[1] 发明专利申请：《一种GLP-1 受体激动剂 Orforglipron 的制备方法》
[2]Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A Phase 1a, blinded, placebo-controlled, randomized, single- and multiple-ascending-dose study in healthy participants. https://doi.org/10.1111/dom.15184
[3] 52-OR: Effect of Oral Nonpeptide GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron (LY3502970) in Participants with Obesity or Overweight—A Phase 2 Study. https://doi.org/10.2337/db23-52-OR
[4] 「简单」改一个专利分子结构，价值 20 亿美元. https://mp.weixin.qq.com/s/sXRMt2drXMy7auSLqmUBjA
封面来源：站酷海洛
免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。
编辑：馨药
PR 稿对接：微信 insightxb
投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
多样化功能、可溯源数据……
Insight 数据库网页版等你体验
点击阅读原文，立刻解锁！
