MOLTO研究：AVO方案助力DLBCL-RT患者实现深度缓解，并延长患者生存

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安徽医科大学第一附属医院刘沁华教授

Richter转化（RT）是指慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）转化为更具侵袭性的淋巴瘤，最常见的是DLBCL。此类患者通常对化疗耐药，即使接受免疫化疗治疗，中位总生存期（OS）仅6-12个月，总体缓解率低于40%。因此，寻找新的治疗策略显得尤为重要。尽管针对CLL的新靶向药物（如BTK抑制剂或BCL-2抑制剂）已经显著改善了CLL患者的疗效，但RT患者的临床治疗需求仍未被满足。

由于发生DLBCL-RT的患者往往伴有TP53的异常突变，而维奈克拉不受TP53异常影响，在DLBCL-RT治疗中显示出抗肿瘤活性。另有研究提示免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂）在DLBCL-RT治疗中具有潜在作用。此外，CD20在RT患者中呈高表达。因此，MOLTO研究探索了阿替利珠单抗、维奈克拉和奥妥珠单抗联合应用（AVO方案）治疗DLBCL-RT患者的疗效和安全性。

作为一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂的II期研究，MOLTO共纳入中位年龄为70岁的28例患者，其中8例（29%）患者的Richter预后评分为中高或高；遗传学分析显示，多数患者存在不良遗传学特征，如17p缺失、TP53突变等。此外，研究对24例DLBCL和CLL进行了克隆性关系分析，其中20例（83%）患者为克隆相关性疾病。主要终点为第6周期第21天的总缓解率（ORR）。

在首次疗效评估时，ORR为67.9%，其中完全缓解（CR）率为28.6%。在第6周期之后，19例患者继续治疗，中位额外治疗周期数为11。9例（32%）患者仍处于缓解期，2例患者在缓解期间因感染死亡，8例（29%）患者在治疗期间发生疾病进展，其中2例在接受免疫化疗治疗后仍存活（图1）。

图1 入组患者缓解情况

患者12个月无进展生存（PFS）率、OS率和缓解持续时间（DOR）率分别为42.9%、64.3%和57.9%。事后亚组分析显示，患者PFS仅受ECOG体能状态（0 vs 1-2；P=0.047）的影响，OS与既往CLL治疗（P=0.033）、BTK抑制剂治疗（P=0.007）、仅接受BTK抑制剂治疗（P=0.032）、CLL既往治疗次数（P=0.039）以及ECOG体能状态（P=0.036）相关。此外，缓解质量显著影响PFS和DOR，但不影响OS。评估为CR的患者的12个月PFS率和DOR率均为87.5%，而评估为部分缓解（PR）的患者的12个月PFS率和DOR率均为36.4%（图2）。

图2 患者PFS、OS和DOR的Kaplan-Meier图

在安全性方面，所有患者均至少出现一起不良事件（AEs），17例（61%）患者出现了≥3级AEs，其中最常见的是中性粒细胞减少（39%）。总体免疫相关AEs发生率较低，耐受性良好。

在第6周期的第21天，研究通过流式细胞术、Ig-HTS和ctDNA进行微小残留病（MRD）检测，检测不到MRD的患者比例分别为92.9%、64.3%和52.6%（图3）。在事后分析中，MRD状态不影响生存结局或DOR。此外，研究还对治疗期间免疫细胞计数的变化进行了监测。

图3 患者MRD结果

上述结果说明阿替利珠单抗、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法在DLBCL-RT患者中疗效良好，ORR达67.9%且1年OS率达64.3%。同时该方案也显示出良好的安全性，AEs发生率低，提示这一无化疗方案具有良好的临床应用前景，可能成为DLBCL-RT患者的新一线治疗方法。

江南大学附属医院刘爱宁教授：

对于既往已使用过多种治疗手段，包括BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和免疫化疗，且存在TP53突变的RT的患者，是否还存在更好的治疗建议。此外，对于还未使用的PI3K抑制剂或PD-1抑制剂等靶向药物的患者是否可以联合使用。

刘沁华教授：

对于此类患者，若条件允许，参与临床研究或进行造血干细胞移植是值得考虑的选项。在药物治疗方面，也可选择双抗类药物以及CAR-T细胞疗法进行治疗。对于尚未尝试过的PI3K抑制剂或PD-1抑制剂等靶向药物，可以考虑进行联合应用的探索，但其有效性持续时间仍需观察。

朱华渊教授：

免疫治疗目前在发生RT的CLL患者中已逐渐受到重视。对于部分患者无法从靶向治疗中获益的情况，可借助免疫治疗以寻求解决方案。MOLTO研究也符合上述背景，即在发生RT的患者中采用AVO方案进行治疗，获得了良好的疗效。此外，对于能够长期获益的RT患者，可进一步分析其基线及治疗后T细胞功能状态，以筛选出能从免疫治疗中获益更佳的患者。

无锡市第二人民医院吴品教授：

在对文献进行学习之后，有两点细节上的疑问，希望与刘教授进一步的探讨。首先，针对那些经历过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的CLL/SLL患者，当他们的病情再次发生进展时，继续使用BCL-2抑制剂可能无法取得理想的效果。因此，是否可以考虑在治疗方案中引入其他新型药物？

其次，关于PD-L1抑制剂与糖皮质激素的使用问题。通常在使用PD-L1抑制剂治疗前，医生会建议患者避免全身性使用糖皮质激素，因为这可能会影响PD-L1抑制剂的疗效。而在奥妥珠单抗使用前，通常需要进行糖皮质激素的预处理以降低AE发生率。然而，在上述AVO方案中，奥妥珠单抗为第1天使用的药物，阿替利珠单抗则在奥妥珠单抗使用后的第2天进行给药。想请教，奥妥珠单抗使用前的糖皮质激素使用是否会对随后给予的阿替利珠单抗的疗效产生不利影响？

刘沁华教授：

首先，鉴于发生RT转化的患者的数据相对较少，因此新药在此类患者中值得尝试。此外，新药的使用还应考虑患者身体状况，由于转化患者的身体状况往往较差，其对药物的耐受性可能会受到一定影响，但如果患者能够坚持使用，这些药物仍然值得考虑。

其次，关于激素的使用问题，尽管有观点认为在使用PD-L1抑制剂前应避免全身性使用糖皮质激素，以免对疗效产生负面影响，但在临床实践中，并没有完全规避在上述情况中使用激素，且在预处理时激素使用剂量较低，所以并不会因为PD-L1抑制剂的给药而不使用激素。

江苏省中医院朱光荣教授：

在对MOLTO研究的相关数据进行学习后，有两处疑问想与各位教授进行讨论。1、该临床研究为何选择在第6个周期时进行疗效评估。鉴于DLBCL的预后通常较差，进展迅速，若在第6个周期后才进行疗效评估，是否会影响患者的临床结局。2、MRD检测在 Richter综合征中的价值体现在哪些方面，采用哪种检测方法更佳?

刘沁华教授：

关于MOLTO研究选择在第6个周期的第21天进行疗效评估，可能基于以下考虑：一是与分子起效时间相关；二是为了观察持续应用AVO方案后，DLBCL-RT患者的缓解情况。

朱华渊教授：

MRD检测的主要目的在于评估治疗的缓解深度。在CLL的研究中，通常会采用多种检测手段，如流式细胞术检测、Ig-HTS检测以及ctDNA检测等，以全面评估患者外周血或骨髓中的MRD。然而，本研究由于样本例数有限，且部分RT患者存在空间异质性，即外周血和骨髓中的白血病细胞已被清零，但瘤灶仍然存在。因此，ctDNA检测手段的应用为更全面地评估MRD阴性提供了一种新的视角。