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根据Endpoints最近发布的年度榜单，GLP-1药物无疑是今年生物制药领域的热门类别之一。然而，肥胖症领域的初创公司在这一领域的融资情况并不乐观。数据显示，在近100轮1亿美元或以上的融资中，仅有三家肥胖症初创公司成功获得资金。自2023年罗氏对Carmot Therapeutics的31亿美元重大交易后，今年尚未有肥胖症初创biotech被收购。尽管围绕该领域的讨论持续增加，但收购方和风险投资机构似乎都在对MNC在这一领域的拓展空间持保留态度。
众所周知，GLP-1药物因其在减重方面的显著效果而成为产业关注的焦点。但司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1受体激动剂并非完美，存在耐受性差、减重伴随肌肉流失以及停药后体重反弹等问题，这些问题逐渐暴露了药物的局限性。
在这样的背景下，开发长效减肥疗法成为新一代减肥策略的重点，RNAi疗法为此提供了新的可能性。最近，一家专注于RNAi药物开发的biotech公司，凭借其针对肿瘤适应症的RNAi疗法的临床前数据，股价盘中暴涨406%。该疗法的亮点在于其双靶向抑制特性和PNP药物递送技术，通过静脉给药，增强了药物向实体瘤和转移性肿瘤的靶向递送效果。初步临床前研究表明，在肿瘤微环境中同时敲低TGF-β1和COX-2的表达，可以增强T细胞的浸润效果。此外，联合用药研究显示，在小鼠原位肝癌模型中，该RNAi疗法和PD-L1抗体联用，具有协同的抗肿瘤活性。这些特点可能是该疗法受到市场热烈反应的原因。
图源：纳斯达克
Grb2 RNAi疗法，点燃市场热情
12月19日，Bio-Path Holdings在其官网上公布的报告中指出，该公司针对肥胖症的BP1001 - A管线在临床前研究中显示出，能够通过下调生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的表达来增强胰岛素敏感性，并有助于降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖水平，从而证实了BP1001 - A作为T2DM患者肥胖症及相关代谢疾病的潜在治疗方法。
图源：Bio-Path Holdings官网
从机制上来看，Grb2是一种关键的适配蛋白，它参与包括调节胰岛素信号传导在内的多种细胞信号通路。下调Grb2可以抑制PI3K/AKT/NF-kB通路的激活，这一通路在胰岛素信号传导中起着核心作用，其激活能够促进细胞对胰岛素的响应，改善胰岛素敏感性。
除此之外，Grb2在肿瘤疾病中也发挥着重要的调控作用。今年发表于《Nature Communications》的一篇文章中，研究者通过构建动物模型验证了Grb2能够抑制免疫细胞浸润和抗肿瘤杀伤效果，这提示了靶向干预GRB2表达可以调控抗肿瘤免疫应答，同样也证实了针对Grb2的抑制在治疗实体瘤中极具潜力。
图源：Bio-Path Holdings官网
慢病之王
Bio-Path股价的显著增长，部分原因是其药物BP1001-A针对具有FIC（First-in-Class）潜力的靶点，这在以GLP-1R为主导的研发领域中提供了一种独特的选择。此外，RNAi疗法的引入也是其受到市场关注的重要因素之一。
今年，小核酸药物领域经历了两个关键的转折点。首先，诺华公司2024年上半年的财务报告显示，其siRNA长效降脂药物Leqvio的销售额同比增长了137%，这一数据支持了小核酸药物商业化的可行性。Leqvio作为全球首个也是目前唯一上市的降血脂siRNA药物，直接与安进公司的PCSK9抑制剂Repatha形成竞争。
小核酸药物的一个显著优势是其长效性，这在需要长期甚至终身治疗的慢性病患者中具有明显优势。Leqvio的上市验证了这一点，其给药频率仅为半年一次，远低于Repatha的每两周或每月一次，这种依从性上的优势使得Leqvio的需求量自2024年初以来持续增长，也证实了高质量药物的市场潜力。
另一个转折点是小核酸领域的三大巨头（IONIS、ALNYLAM和SAREPTA）通过偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料等技术，克服了双链siRNA分子体积大、电荷高、易降解等难题，解决了小核酸药物的成药性问题。
特别是在Alnylam公司建立了小核酸递送技术平台后，其研发成功率显著提高。目前，该公司已有五款产品获得批准，其二季度财报显示盈利1.38亿美元，公司因此上调了全年业绩预期，预计产品收入在15.75亿至16.50亿美元之间，合作收入在5.75亿至6.50亿美元之间，研发和管理费用总计预计在17.75亿至18.75亿美元之间，产品收入几乎可以覆盖研发及管理费用。
在国内，小核酸产业也在年初打破了沉默。瑞博生物和舶望制药在一周内分别与勃林格殷格翰和诺华达成了siRNA药物的重要合作协议，这标志着中国本土小核酸Biotech正式进入国际舞台，成为继ADC和双抗之后，又一个获得国际认可的药物细分市场。
信息来源：官方媒体/网络新闻
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