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调节菌群能改善渐冻症吗

文摘   2025-01-21 07:03   日本  
曾几何时，渐冻症对黎民百姓是个多么陌生的词汇啊！前些年开始对渐冻症的关注源自于国际上冰桶挑战这项一度风靡全球的社交媒体慈善活动，而近年来的关注则来自于对京东的蔡磊不幸罹患这种疾病的消息。其实在蔡磊之前，很多人已经在网络上爆料过中国这样上个世纪闻所未闻的疾病，今天就像谈起癌症已经没有人感动惊讶一样。蔡磊是名人，他为让医学努力攻克这个看似难治疾患的顽疾，筹集了巨资去探索治疗方法。
实际上几乎每个30岁以上的人都知道的那位因《时间简史》而出名的大家斯蒂芬·霍金（Stephen Hawking）得的就是渐冻症。

渐冻（人）症，学名是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），为一种进行性神经退行性疾病，以运动神经元逐渐丧失功能为特征，导致肌肉逐渐无力、萎缩，最终严重影响患者的运动、言语、吞咽和呼吸能力。除了运动症状，很多患者在发病后期还会出现情绪和认知问题。

就医学上水平上来说，目前渐冻症尚无治愈方法，医院的治疗主要集中在延缓病程、缓解症状和提高生活质量上。
食与心早在五年前，2019年1月9日的肠漏，你必须知道的热知识（四）中，介绍了渐冻症患者中存在的肠道菌群紊乱、肠漏和脑漏问题。应读者的要求，本期就让我们看看5年来这方面的研究进展，以及是否能针对肠道菌群和肠漏问题来改善病情。
——渐冻人症与肠道菌群紊乱密切相关
越来越多的研究显示：肠道菌群紊乱在渐冻人症中发挥关键作用。
动物研究发现，在明显症状出现之前，渐冻症模型小鼠的肠道菌群早已经发生改变。对于已有症状的渐冻症模型小鼠，肠道微生物代谢发生了明显改变，比如烟酰胺减少。补充Akkermansia muciniphila能增加脑脊液中的烟酰胺含量。【1】

研究也证明，在人类渐冻人患者中，不仅肠道菌群的改变，血清和脑脊液中烟酰胺水平也显著降低。
使用广谱抗生素处理，理所当然地消耗肠道微生物，同时也会加重渐冻症模型小鼠的运动症状。
2019年瑞典的一项病例对照研究涉及2484名渐冻人症患者，每个病例匹配5个对照。【2】
结果发现，
  • 瑞典男性渐冻症的平均诊断延迟约为 12 个月，女性约为 10 个月。在渐冻症确诊前一年内抗生素使用量急剧增加，这可能反映了在诊断检查期间对感染事件的监测增加。
  • 为了尽量减少诊断延迟的影响，排除了确诊前 1 年内（主要分析）或 2-3 年内（敏感性分析）的任何抗生素处方，仍能观察到抗生素使用与渐冻症风险之间存在正相关性。即抗生素使用越多，渐冻症风险高。
  • 与没有抗生素使用相比，使用1次，2-3次和4次以上抗生素处方的渐冻症风险分别依次增加6%，13%和18%。
  • 用于呼吸道感染和尿路以及皮肤和软组织感染的抗生素也会升高渐冻症风险。
  • 对于不同抗生素类型，两次以上的β-内酰胺酶敏感青霉素处方渐冻症风险增加尤为明显，升高28%。
虽然研究对于不同群体渐冻症患者的具体肠道菌群组成还没有一致结论，但所有研究均指向：菌群异常相关的肠道屏障渗透性增加（肠漏）是关键因素。
渐冻症动物和人类研究均发现，患病个体存在屏障功能障碍。患者肠道屏障、血脑屏障、血脊髓屏障等都存在不同程度的功能障碍。且屏障功能障碍在运动神经元变性和炎症反应之前就已经出现。早在运动症状出现之前多数患者往往表现出胃肠道排空减慢，便秘等问题。【3】
既然肠道微生物能在渐冻症中发挥重要作用，那么调节肠道微生物能否改善渐冻症呢？

——益生菌干预改善渐冻人症
超氧化物歧化酶1（SOD1）蛋白的异常聚集是最早发现的渐冻症突出标志之一。
SOD1是人体的一种关键抗氧化酶，主要功能是将超氧自由基（O₂⁻）转化为相对无害的物质——过氧化氢（H₂O₂）和氧气（O₂）。SOD1能自由基引起的氧化应激，保护细胞免受氧化损伤，神经元中广泛存在，对维持神经元的正常功能至关重要。
当SOD1蛋白发生错误折叠，异常聚集时，不仅抗氧化功能丧失，这种异常的蛋白质聚集体也会破坏细胞结构和功能（比如线粒体和内质网），进而引发神经元损伤。
5-10%的渐冻症患者被发现携带有SOD1突变基因，动物研究中也常用携带有SOD1突变基因的转基因小鼠作为渐冻症模型。
2024年2月的一项研究使用 SOD1G93A 转基因小鼠作为渐冻症模型，野生型同窝小鼠作为对照。【4】
纵向研究发现，与同窝的野生型对照小鼠相比，渐冻症模型小鼠在40日龄时尚无显著异常，但90日龄时肠道屏障功能受损（紧密结合蛋白表达显著降低），结肠粘膜层和肌间神经节中炎性因子含量显著增加，120日龄时这些问题更加严重。
对于肠神经系统的分析发现，早在40日龄时，渐冻症模型小鼠肌间神经节中就发现SOD1异常积累（结肠问题比回肠更严重），并随着疾病进展稳步增加。40日龄时，模型组小鼠的结肠就发现胶质细胞网络中断；在90日龄时，模型组小鼠结肠和回肠肌间神经丛就表现出神经元丢失和神经胶质细胞增殖；120日龄时，神经元丢失和神经胶质细胞增殖更加严重。
为了检测补充益生菌能否改善渐冻症，研究者从60日龄开始给小鼠饲喂益生菌，120日龄时详细分析比较。结果发现，与无干预渐冻症模型组小鼠相比，益生菌干预组小鼠肠道屏障功能显著改善，结肠粘膜层和肌间神经节促炎因子TNF-α减少，肌间神经节促凋亡蛋白和SOD1聚集减少，结肠和回肠肌间神经丛中神经元数量增加，而神经胶质细胞的活化减少。而与野生型对照组小鼠相比，益生菌干预组的这些指标都无显著异常。也就是说，60天益生菌干预逆转了渐冻症模型小鼠的各种肠道异常。
既然益生菌干预能逆转渐冻症小鼠的肠脑和肠道异常，大家可能会更关心那是否能逆转中枢运动神经元的异常？
对于脊髓运动神经元的分析显示，120日龄时，渐冻症模型小鼠脊髓运动神经元丢失显著，而益生菌干预显著提高了运动神经元的存活率，神经元数量显著增加，脊髓中异常SOD1的聚集显著减少，小胶质细胞和星形胶质细胞增殖显著减少。也就是说，益生菌干预显著减轻了渐冻症小鼠的脊髓病理改变。
进一步的分析发现，益生菌干预能增强渐冻症模型小鼠的自噬水平，提升促进自噬通量，从而促进异常SOD1的降解。
研究者还通过旋转运动试验、神经学评分和足步幅试验进行量化评估了运动功能。发现益生菌干预显著改善了渐冻症小鼠的运动功能，显著延缓了体重减轻速度，显著延迟了后肢残疾的发作时间，显著延长了生存时间。
菌群分析发现，益生菌干预调整了渐冻症模型小鼠的肠道菌群。短链脂肪酸的分析发现，益生菌干预增加了渐冻症模型小鼠血清丁酸、异丁酸和己酸浓度。

小结：这项研究提示，即便对于携带易感基因的渐冻症个体，补充益生菌也能改善从肠道到中枢神经系统的各种病理征状，改善病情。
——粪菌移植或能改善渐冻人症
2024年5月的一项研究对两名严重程度分类为 5 级的迟发性经典渐冻症患者进行了粪便菌群移植治疗。由于丧失了自主呼吸能力，两名患者都只能通过气管切开术进行机械通气。两轮粪菌移植后，患者呼吸功能显著改善，能够脱离机械通气。他们的肌肉力量也得到了改善，可以辅助站立和活动，吞咽功能改善，肌肉肌束震颤减少。【5】
2024年12月的一项随机、双盲安慰剂对照组研究涉及27名散发性渐冻症患者（2年内确诊病例），其中14名接受粪便菌群移植治疗，13名安慰剂治疗，共有24名参与者完成了研究。结果发现，粪菌移植增加了粪便双歧杆菌含量，改善了便秘、抑郁和焦虑症状，但未能延缓渐冻症进程。【6】

两项研究的差异可能从几个思考来推论：粪菌移植方法、供体的菌群和自身饮食等因素，以及对个体微生物对肌肉和神经系统影响强弱的供体。
食与心温馨总结：渐冻症与肠道菌群紊乱和肠漏密切相关。肠道屏障功能受损（肠道渗透性增加）后，原本不应该进入体内的物质（如内毒素）和微生物进入血液，不仅会升高炎症水平，削弱肠神经系统功能，还会损害血-脊髓屏障和血脑屏障功能，进而损害中枢运动神经元。
伴随着神经系统损伤的是运动能力的丧失。实际上，早在躯体运动症状出现之前，胃肠道运动异常（胃肠蠕动变慢和便秘等问题）就已经出现。抗生素和不良饮食扰乱菌群也会升高渐冻症风险。
这样一个跟生活习惯密切相关的菌群改变让我们不得不重视，原本一个陌生的疾病，今后却可能与帕金森症，阿尔茨海默症等退行性病变并驾齐驱地出现在30岁左右的人群中，甚至发病提前于帕金森症和阿尔茨海默症。
渐冻症目前在医院的医疗体系下尚无有效治疗方法，但针对肠道菌群，补充益生菌等非药物治疗，或者进行医疗水平的粪菌移植却有可能改善病症，延缓甚至逆转病情。虽然目前相关证据还不多，食与心与团队坚信肠道微生物更替将是一个非常有希望的非医疗干预手段，我们会持续关注并介绍这一领域进展。
在此，食与心要特别强调的一点是：即便是通过益生菌或还是粪菌移植改变或调整好菌群，后续相对供体的菌群能否在自己体内维持和发挥作用，肯定还要看日常饮食。
因为不论是自己的肠道菌群还是移植来的肠道菌群，都无条件地受饮食和生活方式影响，形成一种动态平衡，只有健康的饮食和生活方式才能创造促进有益微生物生长的肠道环境，让好的菌群维持下去。而不良饮食的话菌群会逐渐恢复患病时的状态，疾病也会反复。
这种现象在通过粪菌移植治疗的人种非常常见。举个形象的例子：你原来养了很多猫，那么你一定会准备很多的鱼和肉给它们做食饵；但是有一天你开始养了兔子，结果还是按照过去给猫预备的那种饮食构成，可想而知这批兔子不久就会消失殆尽，因为你没有为它们的成长去准备更多的萝卜青菜。

同时食与心愿意与大家分享自己的反思：渐冻症这样一个10多年前在我们脑海中如此生僻的词汇，今后不仅如雷贯耳，更可能随时造访我们，让我们变成一个不能支配自己四肢的残疾的疾病，为什么会越来越多，越来越年轻化? 经典的遗传学理论“哈迪-温伯格平衡”告诉我们，它不是一个自身基因相关的疾病，而是一个肠道微生物相关的疾病。解决的根本方向应该是从饮食和肠道微生物的改变入手，很可能不需要纯医学手段的介入。

参考材料

  1.  Full article: Amyotrophic lateral sclerosis and intestinal microbiota—toward establishing cause and effect

  2. Antibiotics use and risk of amyotrophic lateral sclerosis in Sweden - Sun - 2019 - European Journal of Neurology - Wiley Online Library

  3. Brain-Gut-Microbiota Axis in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Historical Overview and Future Directions - PMC

  4. Neuroprotective Effect of a Multistrain Probiotic Mixture in SOD1G93A Mice by Reducing SOD1 Aggregation and Targeting the Microbiota-Gut-Brain Axis | Molecular Neurobiology

  5. Full article: Fecal microbiota transplantation significantly improved respiratory failure of amyotrophic lateral sclerosis

  6. Effect of fecal microbiota transplantation on patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial | BMC Medicine
食与心
梁姗，日本未来食品研究所所长。金锋，中国科学院心理研究所PI研究员。
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