摘要：肝细胞腺瘤(hepatocellular adenoma, HCA)是具有特定的基因型、病理学特征的一组异质性肝细胞肿瘤。近年随着对肝细胞腺瘤的认知逐渐深入，分型诊断标准也进一步规范。不同HCA亚型在组织学和基因学上存在显著差异，这些差异直接影响其恶变为肝细胞癌的风险。该文着重对HCA的病理特征和分子分型的相关研究进展作一综述，旨在为深入理解该疾病提供参考。
肝细胞腺瘤(hepatocellular adenoma, HCA)作为一类独特的肝细胞肿瘤，其本质在于其特定的基因型和鲜明的病理学特征。这类肿瘤常以孤立性肿块的形式出现，由分化良好的肝细胞组成，其肝板厚度通常保持在1~2排之间，且缺乏正常的汇管区结构，周围常可见由邻近正常肝组织压迫形成的假包膜。当肿瘤数目≥10枚时，则被定义为肝细胞腺瘤病。基于基因学研究结果，目前将HCA分为五种分子亚型：炎症型 HCA(inflammatory HCAs, I-HCA)、HNF1失活型HCA(hepatocyte nuclear factor 1 homeobox alpha (HNF1A) -inactivated HCAs, H-HCA)、β-catenin激活型HCA(beta-catenin-activated HCA, B-HCA)、sonic hedgehog型HCA(shH-CA)、未分类型HCA(unclassified HCAs, UHCAs)。结合WHO(2019)消化系统肿瘤分类及文献进展，本文详细介绍不同亚型HCA的分子病理学基础、独特的病理形态学特征及其在临床实践中的重要意义。
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I-HCA
临床特点: 占总HCA的35%~40%,恶变为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的风险低，与肥胖、代谢综合征、饮酒和原发性硬化性胆管炎密切相关。I-HCA多发于女性，平均年龄40岁。患者可出现发热、白细胞增多以及血清淀粉样蛋白(serum amyloid A, SAA)、C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)、γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高。
分子遗传学：IL-6/JAK/STAT信号通路核心基因突变导致STAT3激活，从而使STAT3转录调控的急性期反应蛋白（如SAA和CRP等）表达上调（图1)。约60%存在IL6ST编码的gp130突变，约10%存在FRK突变，其他涉及STAT3（约占5%)、GNAS（约占5%)、JAK1（约占5%)等基因。
免疫表型：CRP或SAA较周围非肿瘤肝组织弥漫强阳性（图3)。GS阴性或围绕中央静脉2~3层肝板阳性。
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H-HCA
临床特点：占总HCA的30%~35%,恶变风险低。纯合性HNF1A缺失或突变患者多为育龄期女性，与口服避孕药相关。HNF1A基因杂合性胚系突变见于青少年起病的成人型糖尿病3型患者。
分子遗传学：体细胞突变型约占90%,胚系细胞突变型约占10%。主要涉及HNF1A和CYP1B1两个基因的改变（图4)。(1)HNF1A基因突变或缺失：最常见。HNF1A基因编码肝细胞细胞核因子1A(HNF1A),是调控肝脏发育的重要转录因子，同时调控肝细胞葡萄糖和脂质代谢。在H-HCA中HNF1A基因突变失活导致其调控的肝型脂肪酸结合蛋白(liver fatty acid-binding protein, L-FABP)表达降低，从而促进脂肪生成增加。(2)CYP1B1基因突变：CYP1B1基因属于人类细胞色素p450家族，调控雌激素代谢，催化多种前致癌物羟基化，导致有毒代谢产物的生成。CYP1B1基因胚系细胞突变(E229K、R355fs、P52L及G329S四个位点）可以增加女性的H-HCA发病率。极少数H-HCA患者同时存在HNF1A及CYP1B1基因的突变。
组织学：H-HCA呈分叶状，病变界限清楚（图5),呈棕褐色，可单发或多发。镜下：肝细胞弥漫脂肪变性是H-HCA的特征性改变（图6)。细胞无异型，核小而深染，可见糖原核。肝板排列规则，在非脂肪变区偶见假腺样结构。局灶窦周隙增宽、充血，动脉周围可见细梁状排列的肝细胞。该亚型需要与肝脏局灶性脂肪变性(focal fatty change, FFC)相鉴别。FFC大体观无明显的结节，镜下可见局灶性肝细胞脂肪变性，细胞无异型性，汇管区正常存在，病变无包膜，与非病变肝组织分界线不规则。
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B-HCA
3.1 Bex3-HCA, 非S45 多见于年轻患者或1a型糖尿病患者。CTNNB1 3号外显子(Exon 3)磷酸化基团大范围缺失或β-TrCP结合域(D32-S37;结合基序32DSGXXS37)发生点突变，抑制β-catenin泛素化及蛋白降解，高水平的β-catenin激活，该亚型恶变风险高。
免疫表型：GS为β-catenin下游靶蛋白，GS的编码基因GLULmRNA表达水平与β-catenin活化水平正向相关。在正常肝脏中，β-catenin表达于肝细胞膜，GS仅表达于中央静脉周围的1~3层肝细胞。Bex3-HCA,非S45示较广泛的肿瘤细胞β-catenin细胞核阳性（图10),GS呈现弥漫一致的细胞质着色（图11,阳性率可达90%),局灶可见网状纤维缺失（图12);Bex3-HCA,S45示β-catenin仅见少数细胞核阳性，且GS出现斑驳状阳性（阳性率50%左右）；Bex7,8-HCA示β-catenin细胞膜阳性染色，GS轻微阳性或仅见于静脉周围细胞阳性。因此，精确评估β-catenin和GS的免疫组化染色对于诊断非常重要。
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shHCA
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UHCAs
UHCAs占总HCA的5%~10%,不具有以上几种亚型的分子遗传学改变或形态学特征，分类困难，因此称为未分类型。
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结语
WHO(2019)消化系统肿瘤分类虽已纳入了HCA研究的最新成果，但仍存在若干争议点与实际诊断中的挑战，需审慎对待。首先，关于HCA的背景环境，普遍共识认为其多发生于非肝硬化肝脏，但偶有文献指出I-HCA可在酒精性或代谢综合征导致的肝硬化基础上出现，这一发现挑战了传统观念，提示了疾病背景的多样性。其次，面对分化程度介于腺瘤与肝癌之间的肝细胞肿瘤，其诊断尤为棘手。这些肿瘤可能展现出局灶性细胞异型性及网状纤维丢失，既不完全符合腺瘤特征，又未达到肝癌的诊断标准。此时，免疫组化、特殊染色及分子检测成为关键辅助手段。特定标志物组合如GPC-3、GS及HSP-70的应用，为鉴别诊断提供了重要依据。其中任意2个标志物弥漫阳性对诊断HCC的敏感性和特异性分别达到72%和100%。GS通常在Bex3-HCA,非S45、Bex3-HCA,S45会有强度不等的表达，其他典型HCA中3个标志物通常均为阴性，而HSP-70和 （或）GPC-3阳性染色会提示HCC。网织纤维染色显示，缺失或局灶肝板厚度大于3层，提示肿瘤为HCC。另外可以进行TERT启动子突变分析，TERT启动子突变是HCC的典型特征但在HCA中尚未检测到。值得注意的是，B-HCA（特别是非7/8号外显子突变型）的分类与命名尚存争议，有学者建议将其视为具有恶性潜能的未定类肿瘤，以更准确地反映其生物学特性。再者，ASS1过表达型HCA作为新提出的亚型，其诊断依赖于免疫组化检测，且出血风险较高。然而，最新研究揭示shH-CA亚型同样表达ASS1,这要求我们在评估出血风险及亚型分类时，不能仅凭ASS1免疫组化结果作为唯一依据, 而应结合其他临床病理信息综合判断。最后，黏液样HCA作为一类独特的肿瘤类型（图13),其诊断需特别注意。尽管其黏液样物质并非真正腺瘤黏液，但其独特的形态学特征及高癌变风险提示可能需要重新审视其分类归属。已有学者提出将其视为独立亚型的观点,这反映了随着研究深入，我们对HCA分类的认识正逐步细化与完善。
综上所述，HCA的诊断与治疗领域仍存在诸多复杂性和不确定性。诊断与治疗仍面临诸多挑战与未解之谜。随着循证医学证据的不断积累，对HCA的理解将更加深入，有望揭示HCA的更多分子机制，为患者的精准治疗提供更为坚实的理论基础。
来源：临床与实验病理学杂志,2024,40(09):979-982
DOI: 10.13315/j.cnki.cjcep.2024.09.015
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