【综述】遗传肿瘤综合征相关性儿童常见中枢神经系统胚胎性肿瘤的研究进展

儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤相关的GTS主要包括Li-Fraumeni综合征(LFS)、Fanconi贫血、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、Gorlin-Goltz综合征、ELP1-髓母细胞瘤综合征、DICER-1综合征和横纹肌样瘤易感综合征(rhabdoid tumor predisposition syndrome, RTPS)等，肿瘤多呈常染色体显性遗传，不同或相同中枢神经系统胚胎性肿瘤的不同亚型间好发的GTS存在差异。

中枢神经系统胚胎性肿瘤组织学大多相似，表现为密集排列的小蓝圆细胞，具有多向分化潜能，但在分子遗传学特点上异质性较高。

CTNNB1野生型的WNT活化型髓母细胞瘤好发FAP综合征，该综合征为常染色体显性遗传疾病，外显率约100%。FAP致病基因APC位于染色体5q22.2,其胚系突变约占髓母细胞瘤患者的1%和WNT亚型的7.6%。APC基因的双打击是肿瘤发生的原因。文献表明，APC基因在密码子697~1224发生突变的人群患髓母细胞瘤的风险增加13倍。FAP患者的平均发病年龄(9.8岁）和发病部位（小脑中线／脑桥小脑角）均难以与其他散发CTNNB1突变的髓母细胞瘤区分。两者组织学分型均为经典型，常伴Homer-Wright菊形团且免疫组化均为β-catenin核阳性。值得注意的是，由于APC胚系突变和CTNNB1体细胞突变两者之和占WNT亚型髓母细胞瘤的97%,且APC丢失对WNT通路的激活与CTNNB1突变引起的WNT通路的激活类似。因此，β-catenin核阳性仅可作为WNT亚型的诊断标准，不能区分是否伴FAP综合征。

SHH亚型是合并胚系突变髓母细胞瘤的高危亚型，Gorlin-Goltz综合征是SHH亚型常见的GTS,属于常染色体显性遗传，主要为9q22上的PTCH1、少见情况下为9q22上的同源基因PTCH2或10q24上的SUFU致病胚系突变所致。多发生于5岁以下的髓母细胞瘤患儿中，约66%患儿发病年龄小于2岁。多项研究表明除个别病例外，多数Gorlin-Goltz综合征相关髓母细胞瘤均具有促纤维增生的形态学特征，即组织学分型为促结缔组织增生／结节型或广泛结节型。有学者提出儿童促结缔组织增生／结节型髓母细胞瘤，应作为诊断Gorlin-Goltz综合征的主要标准。在分子特征方面，PTCH1或SUFU的致病胚系变异均多为截短突变,但SUFU的胚系突变所致Gorlin-Goltz综合征相关的儿童髓母细胞瘤，其发生率是PTCH1突变的20倍。有学者报道15%~27%的病例未能检出PTCH1和SUFU致病突变,此时致病性胚系GPR161改变也是需要考虑Gorlin-Goltz综合征基因变异类型。目前，Gorlin-Goltz综合征相关的髓母细胞瘤预后仍存在争议。

ELP1-髓母细胞瘤综合征也是SHH活化和TP53野生型髓母细胞瘤儿童患者中常见的GTS,中位年龄6岁。ELP1位于染色体9q31.3,其相应蛋白是高度保守Elongator复合体的最大亚基,并通过在Gorlin-Goltz综合征摆动位置(U34)修饰tRNA催化翻译延伸。ELP1作为最常见的髓母细胞瘤易感基因，将髓母细胞瘤-SHH患儿中易感基因的占比增加到40%。ELP1-髓母细胞瘤综合征约占SHH亚型的1/7、SHH亚型第3亚组的1/3。虽然ELP1相关的髓母细胞瘤蛋白质组不稳定，但检测ELP1蛋白表达仍是有效的识别手段。在组织学分型方面，ELP1-髓母细胞瘤综合征约76%为促纤维增生型／结节型、18%为经典型、6%为大细胞／间变型髓母细胞瘤。ELP1-髓母细胞瘤综合征患者预后良好。

SHH活化和TP53突变型髓母细胞瘤常与LFS相关，此类肿瘤以染色体碎裂为特点，常伴MYCN扩增等基因改变。研究认为脑肿瘤与TP53DNA结合环的错义突变存在关联。突变的类型与脑肿瘤发病时患者年龄有关，如截短突变与早发性脑肿瘤相关。TP53突变与经典LFS表型之间缺乏100%的一致性，主要为翻译后改变、完全缺失、修饰基因的作用，以及由特定胚系改变产生的影响表型其他基因的改变等，胚系突变的多样性可能是GTS在外显率和阳性率存在差异的原因。临床病理特征分析显示，与TP53胚系突变相关的脑肿瘤患者男女比为1.5∶1,此类肿瘤组织学亚型大部分为大细胞／间变型，且与不良预后相关。

此外，髓母细胞瘤－组3和髓母细胞瘤－组4与GTS关系尚不明确，仅见髓母细胞瘤中少见的胚系突变类型的报道，但无明确相关GTS。

RTPS作为AT/RT患者高发的GTS,其中位发病年龄比散发性肿瘤患者更年轻，超过70%的RTPS患者在1岁前出现具有侵袭性临床行为的多原发肿瘤，发病率在1岁前显著高于1~4岁。新诊断的AT/RT患者中有25%~35%存在SMARCB1的致病性胚系变异,因此婴儿期发生横纹肌样瘤应格外警惕RTPS的可能。RTPS相关AT/RT形态学特征、免疫表型与散发AT/RT差异无显著性，可存在横纹肌样分化、小蓝圆细胞、间叶分化和上皮样分化等。目前RTPS以SMARCB1/A4胚系突变为诊断必要条件，分为RTPS1/2,但SMARCB1的胚系突变存在多种类型如杂合性缺失、9号外显子单碱基缺失、野生型等位基因的缺失和非截短型SMARCB1突变等，并非所有类型的SMARCB1胚系突变均导致RTPS。

DICER-1综合征为常染色体显性遗传性疾病，由14q32.13上DICER-1基因的致病性胚系变异引起。DICER-1综合征常发生胸膜肺母细胞瘤和Sertoli-leydig细胞瘤，颅内好发的肿瘤有ETMR、松果体母细胞瘤、垂体母细胞瘤和原发颅内肉瘤等。ETMR伴DIC-ER1基因胚系突变时组织学无明显差异，同样为小蓝圆细胞伴菊形团形成，免疫组化检测临床价值有限，主要依靠分子检测，存在DICER1胚系突变的ETMR中均无C19MC扩增。此外，由于DICER-1综合征致良恶性肿瘤中基因改变类型相同，大部分均存在于编码DICER1蛋白的“热点”区域，即RNaseⅢb结构域的第24、25号外显子中的E1705、D1709、G1809、D1810和E1813密码子。因此，有研究认为恶性潜能是由额外的致癌基因改变如TP53和NRAS突变决定。DICER-1综合征有关的ETMR和松果体母细胞瘤患者与相应散发实体瘤患者的大体表现和预后等临床病理特征也无明显差异,也有研究认为RNaseIIIb热点突变的体细胞嵌合体发病率更高，且发病年龄比胚系功能缺失变异更年轻。

 除常规的免疫组化、PCR和FISH、Sanger测序等检测外，NGS技术也越来越广泛地应用于遗传性疾病的临床筛查、促进整合诊断和确定可行的治疗靶标。基于NGS平台的测序技术包括：靶向基因测序、全外显子组测序(whole exome sequencing)、全基因组测序(whole genome sequencing)、全基因组甲基化测序和全转录组测序等。这些测序技术均有相应的适应证、优势和局限性。例如人类基因组中外显子占总序列的1%~2%,却包含85%的疾病相关基因突变。全外显子组测序只需针对外显子区域的基因序列进行测序，即可实现更高的测序深度，更加简便、经济和高效，但全外显子组测序对结构变异与非编码区变异的研究具有局限性。此外，表观遗传学和转录组学也为甲基化研究提供新途径。

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