【综述】肿瘤出芽在消化系统恶性肿瘤中的临床病理意义研究新进展

文摘   科学   2024-08-26 08:01   安徽  



摘要:肿瘤出芽现象是一种特殊的病理形态学表现,其被证实是多种恶性肿瘤侵袭和转移的早期征兆,且有可能与恶性肿瘤的预后相关。该文现对肿瘤出芽在多种消化系统恶性肿瘤中的临床病理意义及其在消化系统恶性肿瘤中的相关临床研究现状进行综述,为消化系统恶性肿瘤的诊断和预后提供参考。 

癌症是严重影响人类健康的全球性公共健康问题,其发生发展过程的复杂性给临床诊疗和评估带来困难。快速高效地诊断癌症和评估患者预后是临床上亟进一步攻克的难题。随着临床检验技术和影像学的发展,部分疾病在完善上述临床检查后便可快速做出正确诊断。然而对大多数有明确器质性病变的疾病而言,病理诊断仍然是诊断的“金标准”。随着恶性肿瘤超微结构病理学和分子病理学的迅猛发展,组织病理学的研究进展易被研究者们忽视,但组织病理诊断仍然是病理诊断的基石,寻找组织学层面上的肿瘤预后因子可以协助医师快速、早期地判断预后、制定治疗方案等。肿瘤出芽则是在组织病理中观察到的一种与多种癌症相关的病理现象。既往研究表明,肿瘤出对癌症的进展评估有较好的预测价值。因此,癌症的肿瘤出芽现象是组织病理学研究的一大热点,并且为临床预后评估提供新方向。

1肿瘤出芽的评估方法

肿瘤出芽是一种动态的组织学特征,是癌细胞活动的标志之一,其意味着肿瘤细胞可能具有浸润和转移的能力,且有局部向全身发展的倾向。在病理诊断中,通常使用HE和免疫组化两种染色方法来评估肿瘤出芽。HE染色能够结合细胞背景更好地了解肿瘤形态学和细胞学上的异型性,从而对肿瘤出芽进行快速的基础评估。然而,由于部分肿瘤周围的炎症背景和间质成纤维细胞增生的影响,HE染色下的肿瘤出芽现象易被误判;而免疫组化染色则可以协助规避这些风险,更准确地识别肿瘤出芽现象。不同的标本类型,肿瘤出芽的评估部位也不同:外科手术标本评估部位一般是肿瘤浸润前缘的瘤周出芽(peritumoral budding,PTB);活检标本评估的则是肿瘤内出芽(intratumoural budding,ITB)。目前,由于缺乏ITB的标准化评估方法,临床工作中对于肿瘤出芽的评估一般用于外科手术标本中。
对于外科手术标本,病理医师广泛接受的肿瘤出芽定义是:存在于肿瘤浸润前缘、散在的呈未分化形态的单个肿瘤细胞或由4个以内肿瘤细胞构成的小灶状肿瘤细胞群。但是不同的病理医师对肿瘤出芽的分级标准各不相同。Nakamura等提出肿瘤出芽的阴性或阳性状态分别定义为在0.785mm2的20倍目镜面积内可见<5或=5个芽点;根据浸润性肿瘤边缘的出芽范围,又可将出芽程度分为轻度、中度和重度(<1/3、1/3~2/3和>2/3)。Ueno等进一步提出并根据热点区的出芽数量可将患者分为4组(<5个、5~9个、10~19个和=20个)和2组(<10个和=10个)。随后,国际肿瘤出芽共识会议(international tumor budding consensus conference, ITBCC)提出将改良的Ueno法作为肿瘤出芽的标准化判定方法,即根据出芽数量将患者分为低、中、高级别,出芽数分别为0~4个(BD1),5~9(BD2)个,=10(BD3)个(20×视野,即0.785mm2区域)。

2肿瘤出芽在消化系统恶性肿瘤中的临床病理意义

2.1胰腺癌

胰腺癌是一种发病隐匿、早期确诊率低、恶性程度高、预后极差、诊断和治疗均很困难的消化系统恶性肿瘤。约90%的胰腺癌起源于导管上皮,即胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)。目前,已有研究者对肿瘤出芽和PDAC之间的关系进行了初步的研究。Petrova等的研究发现肿瘤出芽是PDAC的独立不良预后因素。Lawlor等揭示高级别肿瘤出芽与PDAC复发和全因死亡的风险增加相关。Sadozai等的研究结果显示,肿瘤出芽评分或级别与PDAC患者总生存期(overall survival, OS)降低有显著相关性。

此外,有研究者发现肿瘤出芽可能与肿瘤免疫微环境共同影响PDAC的预后。PDAC有三种免疫表型:(1)免疫逃逸表型,其特征是FOXP3+调节性T细胞和M2样巨噬细胞数量较多,CD3+和CD4+或CD8+T细胞、CD20+B细胞和M1样巨噬细胞数量较少,以及存在微小RNA失调和高级别上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)样肿瘤出芽,这种表型与不良的临床病理特征和预后相关;(2)免疫丰富表型,该型与免疫逃逸表型中免疫细胞和肿瘤出芽现象相反,预后较好;(3)免疫耗竭表型,其特征PD-L1表达上调,同时伴随着免疫细胞丰富的肿瘤微环境、DNA错配修复蛋白丢失以及高级别EMT样肿瘤出芽,预后较差。这三种免疫表型分别与Bailey等描述的鳞状PDAC亚型、胰腺前体亚型和免疫原性亚型相一致。Argon等报道被认为代表EMT肿瘤出芽的评估和分级可能是一种组织学特征,可作为肿瘤选择的高级分子方法,以识别可能与预后不良和耐药相关的亚型。Zhou等研究显示免-CSC-TB谱可以为PDAC患者提供准确的预后预测,其在预测PDAC患者生存率方面优于TNM分期模型。这些研究均表明肿瘤出芽与胰腺癌的进展和预后紧密相关,从而极具研究价值。

2.2结直肠癌

结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤。最新的WHO消化系统肿瘤分类强调了肿瘤出芽作为结直肠癌附加预后因素的作用,Rogers等证实了肿瘤出芽在结直肠癌中的预后价值。Jesinghaus等研究结果显示,结直肠癌亚型和肿瘤出芽显著影响了所有的生存参数,并且在大多数情况下,肿瘤出芽是结直肠癌的预后独立因素,而WHO分级的预测价值则非常有限。同时,应用ITBCC分级系统分析肿瘤出芽在Ⅱ期结直肠癌患者中的预后价值,发现BD1患者预后良好,其5年疾病特异性生存(disease-specific survival, DSS)明显高于BD2或BD3患者。使用同样评分系统的研究表明高级别肿瘤出芽(BD2/3)与pT1(Ⅰ期)结直肠癌淋巴结转移风险增加相关,即BD2和BD3可能是Ⅰ期结直肠癌患者淋巴结转移的危险因素。通过评估肿瘤出芽程度,可以影响pT1和Ⅱ期的结直肠癌患者的临床决策,从而制定出更好的治疗方案。同时,肿瘤出芽也是预测复发率和总生存率的显著因素之一,相对于低级别肿瘤出芽的患者,高级别肿瘤出芽的患者复发率更高,生存率则较低,且肿瘤出芽程度高的结直肠癌患者不仅预示着较差的预后,还具有更低的淋巴细胞浸润密度,而肿瘤周围的免疫细胞数量较少,可能会进一步导致肿瘤的生长和扩散。这些研究证实了肿瘤出芽在结直肠癌中的重要预后价值,因此,将肿瘤出芽纳入结直肠癌的病理报告和临床试验中可能为患者获得更好的治疗方案。

肿瘤出芽不仅与结直肠癌的预后相关,还与结直肠癌的临床治疗相关:(1)肿瘤出芽能够评估早期结直肠癌患者淋巴结转移的风险,从而决定是否需要进行根治性手术;(2)肿瘤出芽能够判断Ⅱ期高危结肠癌的患者,可能是辅助治疗的潜在指征;(3)如果在治疗前的活检标本中检测到肿瘤出芽阳性,则意味着肿瘤转移和对新辅助疗法反应不良;(4)肿瘤出芽等级越高,淋巴管和血管侵犯呈阳性的概率就越高,从而推荐患者使用如化疗或靶向治疗等辅助手段。因此,临床医师可以通过肿瘤出芽现象制定相应的诊疗方案。
2.3食管癌
在食管肿瘤相关研究中,肿瘤出芽现象同样存在。但是在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)中,肿瘤出芽现象的评估方式有所不同,主要分为以下3种:(1)使用20倍物镜在HE染色标本的热点区对ESCC肿瘤芽进行计数,=5个芽为高级别;(2)利用免疫组化计数或定义=3个芽为高级别;(3)根据是否有肿瘤出芽进行分类或采用多个视野中肿瘤出芽计数的平均值。目前,已有研究报道肿瘤出芽在ESCC中独立的预测价值。Beer等研究结果显示ESCC术前活检的肿瘤出芽病灶数量以分级特异性的方式独立预测OS,肿瘤出芽的数量增加会不同程度地降低各分级患者的生存期。张继方等分析了124例ESCC患者,证实了肿瘤出芽、肿瘤浸润淋巴细胞是ESCC患者淋巴结转移的影响因素,肿瘤出芽分级与肿瘤浸润淋巴细胞密度对ESCC患者淋巴结转移具有较好的预测效能。此外,在浅表浸润性ESCC中,肿瘤出芽具有协助临床决策的潜力,因此通过肿瘤出芽预测淋巴结转移的能力,可能有助于选择内镜下肿瘤切除术后接受根治性手术的患者。但肿瘤萌芽的评估标准仍未明确,故仍需进行多中心研究,以定义ESCC中高级肿瘤萌芽的阈值,并在该生物学标志物应用于临床决策之前确定其独立的预测价值。

食管腺癌是一种生存率极低且构成复杂的疾病。有研究表明,肿瘤出芽是食管腺癌OS和淋巴结转移的独立危险因素,且食管腺癌患者的OS与肿瘤出芽呈负相关。
2.4胃癌
肿瘤出芽在胃癌中也具有临床病理意义。有研究表明肿瘤出芽与胃癌的不良临床结果、T和N分期、淋巴和神经侵犯以及组织学分级相关(这些相关性主要适用于肠型胃癌)。徐程等报道了肿瘤出芽与pT1期非低黏附性胃腺癌淋巴结转移、脉管内癌栓、浸润层次显著相关。肿瘤出芽与胃癌的OS和预后也有密切关系。Pun等的研究结果显示低级出芽(0~4个芽)和中级出芽(5~9个芽)的区别可能是预后的重要阈值。Xue等报道了ZBTB7A在肠型胃癌边缘中呈高表达,其作为转录因子抑制E-cadherin和Arf肿瘤抑制基因而与肿瘤出芽现象密切相关。TGF-β信号通路也通过抑制E-cadherin的表达和有助于肿瘤细胞获得转移能力而与肿瘤出芽相关。Cao等报道肿瘤边缘隆起和肿瘤大小是肿瘤出芽的独立预测因子,揭示了肿瘤出芽通常出现在肿瘤侵袭前沿,并具有显著的促结缔组织增生反应,是早期胃癌预后不良的独立预测因子。通过内镜特征预测肿瘤出芽,有助于确定合适的手术入路,协助临床医师选择更好的治疗方案。Yao等报道早期胃癌的肿瘤出芽与淋巴血管浸润显著相关,伴有淋巴血管浸润的早期胃癌具有更高的肿瘤出芽率,且高级肿瘤出芽可作为预测早期胃癌淋巴结转移的指标。

然而尚未有评估胃癌高级别肿瘤出芽的标准方法与临界值,因此限制了肿瘤出芽作为当前临床实践中预后生物学标志物的作用。与食管癌一样,需要在多中心队列中进行优化和验证后,才能将该生物学标志物应用到胃癌的治疗中。
2.5肝细胞癌
肝细胞癌是原发性肝癌最常见的亚型,然而,关于肿瘤出芽与肝细胞癌肿瘤行为和预后关系的研究较少,仅有2项研究分析了肿瘤出芽在肝细胞癌中的预后价值。Kairaluoma等研究表明,肿瘤出芽是西方肝细胞癌患者手术治疗的独立预后因素。Li等研究发现肿瘤出芽是肝细胞癌患者OS和无瘤生存期(disease-freesurvival, DFS)的独立预后指标。因此肿瘤出芽可能是原发性肝细胞癌有前途的预后因素之一,但仍需要更多的多学科研究来得出结论。
2.6胆管癌
胆管癌是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝癌;分为肝内胆管癌和肝外胆管癌,后者包括肝门部胆管癌和远端胆管癌。研究报道,肿瘤出芽也是胆管癌患者的预后因素。Budau等使用一种用于标记和计数肿瘤细胞芽的数字增强方法验证了肿瘤出芽可作为肝内胆管癌患者无复发生存期和OS的独立预测因子。Ogino等在多变量分析中发现高肿瘤出芽分级是肝外胆管癌独立的不良预后因素,且肿瘤芽的数量反映了EMT状态,并与肿瘤侵袭和转移有关。Kim等研究表明,胆管癌患者中更高的肿瘤出芽水平与侵袭性和更差的DFS有关,肿瘤出芽可作为R0切除治疗肝内外胆管癌的预后因素。Ito等研究表明在切除的肝门部胆管癌患者中,高肿瘤出芽与晚期肿瘤状态和不良的DSS密切相关。且无论是否接受新辅助治疗,高肿瘤出芽可能是肝门部胆管癌术后新的不良预后因素之一。AgostiniVulaj等在西方队列中复现了之前在东方胆管癌患者中观察肿瘤出芽的研究结果,证实了胆管癌中的肿瘤出芽与不良组织学特征和更差的DSS相关。

2.7胆囊癌
胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤,肿瘤出芽在胆囊癌中也具有临床病理意义。Kai等研究表明肿瘤出芽和去分化与T2期胆囊癌的预后相关。Goyal等研究发现高肿瘤出芽、低肿瘤-基质比、未成熟的促结缔组织增生性间质反应、胆囊癌的几种高风险临床病理参数与不良OS显著相关。然而,目前胆囊癌并没有公认的肿瘤出芽系统,因此仍需要在更多的多学科研究验证后,才能将肿瘤出芽应用到胆囊癌的诊疗中。

3结语

综上所述,已有大量的文献研究证实肿瘤出芽现象在多种癌症中的存在性以及其在癌症发生发展、预后分析和临床治疗指导中的重要性。虽然肿瘤出芽被公认为是一种重要的预后因子,但仍有许多问题需要探索。首先,肿瘤出芽的机制和原理并未阐明清晰,不同癌种的出芽情况可能会受激素、细胞因子等各种内在分子的影响,并且肿瘤出芽在肿瘤组织中空间的分布及浸润强度也有待研究,这是一个横向和纵向相结合的过程。另外,考虑到癌症的分子病理学及生物学行为极其复杂,其组织学表现多种多样,临床上用于评估肿瘤出芽的标准在不同病理学家之间仍然存在差异。因此,统一和细化肿瘤出芽的评估原则,使评估方法具有充分的重复可实施性极为重要,这需要专家学者持续投入更多的努力,相信不久的将来肿瘤出芽现象会引起更多的关注,对于癌症分级分类的评估也会更加完善。

 



来源:临床与实验病理学杂志,2024,40(06):632-636
DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.06.014

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