【讲座】成人胰母细胞瘤的临床病理特征及研究进展

胰母细胞瘤(pancreatoblastoma,PB)较少见，年发病率约0.004人/10万,主要发生于5岁以下的儿童，罕见发生于成人。目前文献报道的成人病例约90例，绝大多数为个案报道。本文重点阐述成人与儿童PB在临床表现、肿瘤大体、分子改变以及预后等方面的差异。

2.1眼观

与儿童PB相比，成人PB肿瘤体积通常较大，最大可达20cm,平均8.6cm。肿瘤通常外覆包膜，或部分覆有包膜，结节状或多结节状，部分略呈分叶状，切面灰白、灰黄色，实性、质软，部分区域可伴有囊性变和出血，与周围组织分界清晰。肿瘤分期常为晚期，有时会侵犯周围器官。肿瘤可发生转移，常见转移部位为区域淋巴结和肝脏。

2.2镜检

成人PB与儿童PB相比无特殊差异，组织学特征为以腺泡为主的多向分化，多向分化成分还包括导管分化、神经内分泌分化，少数病例中也可见间叶分化成分，如骨和软骨。成人PB中可见数量不等的鳞状小体，鳞状小体是诊断的必要条件，鳞状小体可伴发角化。肿瘤内有粗大的纤维间隔。成人PB细胞异型性一般较小或中等，但变化范围可较大，核分裂数多少不一，可见坏死,缺乏胰腺导管腺癌的促纤维反应和浸润性生长的边界特征。

2.3免疫表型

成人PB肿瘤细胞呈不同方向分化的免疫学表型，其中最具意义的是鳞状小体中β-catenin呈异常细胞核表达。有研究报道成人PB鳞状小体可高表达ALK,并从肿瘤RNA分子水平和蛋白表达水平证实了PB高表达ALK分子，这为晚期PB患者的靶向治疗提供了机会。另外，成人PB病例中可检测到DPC4(SMAD4)分子的表达缺失,而儿童PB中尚未检测到该分子的改变。

2.4分子学特征

PB的肿瘤突变负荷较低,有研究报道显示其属于微卫星稳定型肿瘤,PB中约有十几个突变，而胰腺腺泡细胞癌中平均有131个突变位点。PB中最常见的是11p染色体的杂合性缺失，这种突变多发生于儿童PB,也可见于成人PB,该段染色体的缺失可导致相应位点的多基因功能丧失，其中包括Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)相关的基因，有报道称BWS患者可伴发PB。另一常见的分子特征是APC/β-catenin信号通路中发生的分子改变，包括APC基因失活和β-catenin基因激活,这些分子改变在儿童和成人病例中均可检测到,APC基因失活可见于家族性腺瘤性息肉病(familiar ademomatous ployposis,FAP)患者,而散发性病例多见CTNNB1基因(β-catenin)的异常激活。与FAP相关的PB多见于成人，有文献报道8例与FAP相关的PB病例中有7例是成人，而在成人PB中约1/10的病例与FAP相关。PB中也可检测到DPC4基因的缺失,该基因的缺失是胰腺导管腺癌中常见发生事件，但在PB中未检测到在胰腺导管腺癌中常见的K-RAS和TP53突变。另外，在成人PB中亦检测到FGFR基因改变，为PB患者使用FGFR抑制剂的靶向治疗带来了希望。有研究发现一些成人PB病例伴有Gardner综合征,相关的分子改变有待进一步研究。

2.5细针穿刺细胞学

满意的细针穿刺细胞学标本涂片，镜下见细胞丰富，有大量立体的腺泡分化细胞团，有散在的鳞状小体。肿瘤细胞界限不清，细胞核圆形或卵圆形，约有1.5倍红细胞大小，染色质小泡状、相对匀细，有1~2个小核仁。

成人PB术前多拟诊为实性假乳头瘤(solid pseudopapillary neoplasm,SPN)（图1A),因两者发病年龄多数为30~40岁年轻人，影像学上两者均可表现出类圆形的囊实性结节，边界清，对周围器官有推挤，并且这两种肿瘤患者血清CA19-9水平均无升高。但是在组织学形态上，SPN具有典型的假乳头结构，与PB易区分，免疫组化标记SPN中所有肿瘤细胞呈β-catenin核表达，而PB中仅鳞状小体的肿瘤细胞呈β-catenin核表达。

穿刺标本的诊断非常困难，有文献回顾性分析11例成人PB患者，术前穿刺细胞学诊断为PB的病例仅2例，其余病例的诊断有神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)（图1B)、腺泡细胞癌(acinar cell carcinoma,ACC)（图1C)、分化差的癌等。穿刺组织学标本最易误诊的两种肿瘤是胰腺ACC或NEN,因为穿刺取样具有随机性，若未获取到鳞状小体，就会因为多数病例具有腺泡分化而误诊为ACC,另外，在穿刺小标本中会容易依据免疫组化标志物的表达而误诊为NEN或混合性腺泡细胞癌-NEN。文献报道神经内分泌标志物在PB中的表达可高达60%~100%,因此在对穿刺标本进行诊断时肿瘤细胞若呈现神经内分泌标志物的表达，需考虑PB的可能。

PB的手术切除标本易与NEN、ACC鉴别，虽然PB中有神经内分泌标志物的表达，但均呈部分区域或灶性表达，该特征与NEN不同，另外在NEN、ACC中无形态学上特征性的鳞状小体。

PB与低分化导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)的鉴别相对简单，低倍镜下PDAC促纤维反应显著（图1D),肿瘤细胞穿插在纤维间质中浸润性生长，呈单个散在、条索状、不规则状或实性排列，而PB富于细胞，粗纤维间隔将肿瘤分割成大的巢团状，以腺泡状和实性排列为主（图1E、F);高倍镜下，PB的肿瘤细胞多为腺泡分化，细胞异型性相对较小，而PDAC的细胞异型性较大且为导管分化，PDAC的神经侵犯较明显，而PB不具有该特点。

手术完整切除肿瘤是患者获得长期生存的最佳治疗选择,术后根据具体情况辅以化疗，少数患者术后辅以放、化疗。对于失去手术机会或复发患者，治疗选择以化疗为主，少数再辅以放疗。目前PB常用的化疗药物是蒽环类+铂类制剂，蒽环类多选用多柔比星，铂类多选用顺铂。目前已报道的病例显示，患者术后辅以化疗和（或）放疗对于PB的复发和转移的效果尚不明确。

整体上成人PB患者预后比儿童PB预后差，肿瘤临床分期高，常见复发和转移。在已报道的90余例成人PB病例中，初诊时已发生转移者31例，约占1/3,复发转移病例有17例，两者合计约半数病例发生复发或转移。PB最常见的转移部位是淋巴结和肝脏,其次是肺,其他少见转移部位有胃、结肠、乳腺、脑、脾、肾上腺、门静脉、胸壁和腹膜等。

成人PB病死率高，已报道的有随访信息的成人PB患者合计47例，随访时间0.8~143个月，中位随访时间17.5个月，其中死亡病例有23例，中位生存时间为17个月。

可行手术切除的成人PB患者预后比失去手术治疗机会的患者预后佳,肿瘤分期高、晚期患者预后更差。但个别病例的肿瘤可呈现一个相对惰性的生长过程，即使发生转移，行手术切除后患者仍可长期存活，最长生存期可达78个月，尽管期间发生了复发。有的肿瘤原发灶较小，而转移灶却很明显,报道中个别病例原发灶最大径仅1.2cm,而肝脏转移灶的最大径可达10cm,导致初诊为肝脏肿瘤，后完善相关检查才发现胰腺肿瘤原发灶。

成人PB罕见，术前确诊非常困难。与儿童PB相比，成人PB肿瘤体积大、分期高，形态学特征和免疫表型与儿童PB无明显差异。鳞状小体是诊断的必需条件。成人PB病例中伴FAP的病例比儿童病例多见，相对成人PB,儿童PB病例的相关综合征多为BWS。成人PB患者预后差，常见转移和复发，病死率高。在平时的临床诊断工作中，诊断成人胰腺肿瘤要考虑PB的可能性。