【述评】儿童常见实体肿瘤分子学进展

儿童肿瘤包含一大类罕见肿瘤，虽然只占全年龄段肿瘤患者的极小比例，但却是儿童患者致死的主要原因。成人恶性肿瘤主要起源于上皮，儿童肿瘤通常来源于中胚层或神经外胚层，在肿瘤的发生、发展、治疗和预后等均与成人肿瘤明显不同，WHO(2023)肿瘤分类中首次将儿童肿瘤进行独立归类。研究者认为肿瘤的本质是一种基因病，2018年有文献从基因层面指出儿童肿瘤和成人肿瘤有诸多不同：成人由于后天环境等因素的影响，使细胞长期连续遭遇“打击”（大部分为基因突变），最终发展为肿瘤。儿童肿瘤最典型的发生原因是正在发育的未成熟细胞，在其成熟过程中受阻导致的肿瘤;通常由单一的基因事件驱动，如基因易位引起致癌基因激活。另外，儿童肿瘤中免疫细胞浸润较少，通常被认为是免疫学上的“冷”肿瘤。

本文结合儿童肿瘤的发生率，聚焦近年儿童实体肿瘤相关分子学的进展进行梳理，旨在提高临床和病理医师对儿童肿瘤相关分子学进展内容的了解。

儿童中枢神经系统肿瘤约占18岁以下儿童肿瘤的25%,是常见的儿童实体肿瘤，发生率仅次于白血病／淋巴瘤，是儿童癌症患者死亡的主要原因。由于解剖部位特殊增加了手术难度、血脑屏障使常规化疗药物受限和肿瘤间／肿瘤内的明显异质性等，均显著影响患者的生存率。随着分子检测技术的发展，基于分子改变的肿瘤分类为儿童脑肿瘤治疗提供新的可能性。

1.1儿童型低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤

儿童型低级别胶质瘤通常上调RAS-丝裂原激活蛋白激酶(RAS/MAPK)通路，从治疗上补充或替代以往的细胞毒性药物。儿童与成人型弥漫性胶质瘤不同，后者往往具有IDH突变。WHO(2023)儿童肿瘤分类中，儿童型低级别胶质瘤根据邻近脑实质浸润分为弥漫性和局限性。本文重点描述毛细胞星形细胞瘤(pilocytic astrocytoma)和多形性黄色星形细胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma,PXA),并简单总结其他肿瘤实体的分子改变。

1.1.1毛细胞星形细胞瘤

其是常见的小儿脑肿瘤，与MAPK通路基因改变有关，最常见的是KIAA1549∷BRAF基因融合,约发生在60%的病例中。由于包含BRAF基因的染色体7q34处出现约2Mb重复或重排，导致KIAA1549和BRAF不同的外显子融合。特定的外显子断点可能具有独特的临床意义，常见的基因融合涉及KIAA1549的16号外显子和BRAF的9号外显子，在小脑的毛细胞星形细胞瘤中较多见。Ryall等报道位于幕上的肿瘤观察到唯一融合基因涉及KIAA1549的15号外显子和BRAF的9号外显子，与广泛播散和较差的无进展生存期有关。在少数毛细胞星形细胞瘤中可出现BRAFp.V600E热点突变，NF1突变主要为胚系突变，多见于神经纤维瘤病Ⅰ型患者。毛细胞星形细胞瘤中的FGFR1改变，与其他儿童型低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤中的改变可交叉重叠，包括FGFR1p.N546K和p.K656E等热点突变、FGFR1∷TACC1融合和FGFR1激酶结构域的内部串联重复。

1.1.2PXA

其是一种局限性的星形细胞瘤，发生在大脑半球浅表位置累及软脑膜，好发于颞叶。PXA具有独特的组织学特点，细胞大、多形性，具有许多伊红色小体和网状纤维沉积。最常见的分子改变是BRAFp.V600E热点突变与纯合CDKN2A和（或）CDKN2B缺失共同发生。极少部分肿瘤可能具有其他一些MAPK通路基因改变，而非BRAFp.V600E突变。间变的PXA核分裂象活跃，分子学显示间变的PXA可能具有TERT启动子突变或TERT扩增（少见）。

1.1.3其他儿童低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤

1.2儿童型弥漫性高级别胶质瘤

1.2.1弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型

其包括以往大多数被称为弥漫性内生性桥脑胶质瘤、其他年轻人和成人发生于中线或单／双侧丘脑或脊髓肿瘤，该实体分子学改变的定义是组蛋白3p.K27三甲基化(K27me3)的缺失，最常见的是标准组蛋白H3(H3.1/3.2)或它的变体H3.3。该突变导致与甲基化转移酶EZH2相互作用，抑制多梳抑制复合物2(PRC2)活性。在H3野生型病例中，PRC2抑制是由EZHIP过表达所介导的，与H3p.K27M相似。第三类包括EGFR突变的弥漫性中线胶质瘤，大多为编码细胞内酪氨酸激酶结构域发生小的框内插入或重复。其他突变涉及编码细胞外结构域部分，多见p.A289T或p.A289V。协同突变通常发生在TP53、PPM1D、ATM、PI3K、PIK3CA、PTEN、PDGFRA、FGFR1和ACVR1基因中。H3p.K27M突变和EZHIP过表达，可采用免疫组化检测。

1.2.2弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型

其常见于青少年和年轻人，定义为H3-3A基因错义突变导致H3p.G34R和p.G34V,即第34位甘氨酸突变为精氨酸或缬氨酸。在大多数情况下，这种改变伴TP53和ATRX突变。MGMT通常被甲基化，针对突变有相关特异性抗体H3.3p.G34R和G34V,可采用免疫组化检测辅助诊断。

1.2.3婴儿型大脑半球胶质瘤

其属于高级别星形细胞瘤，通常含有受体酪氨酸激酶相关基因融合（如NTRK1、NTRK2、NTRK3、ROS1、ALK或MET)。在ALK基因融合的病例中，免疫组化检测ALK可能呈阳性，有助于诊断。TRK在正常大脑组织中高表达，因此pan-TRK免疫组化染色的判读极具挑战。

1.2.4儿童型弥漫性高级别胶质瘤，H3和IDH野生型

其可被视为上述3类以外的儿童高级别胶质瘤的“废纸篓”类别，根据定义分为3个亚型：(1)具有PDGFRA扩增的RTK1型，预后中等；(2)EGFR扩增和TERT启动子突变的RTK2型，预后较好；(3)MYCN扩增富集的MYCN型，预后最差。由结构性错配修复缺陷综合征、Lynch综合征引起的肿瘤通常属于RTK1型。MYCN型的肿瘤在组织学上可能与胚胎肿瘤相似，且神经胶质标志物常呈阴性，而神经元相关标志物常呈阳性，易误诊为中枢神经系统胚胎肿瘤。

1.3室管膜瘤

室管膜肿瘤根据解剖部位、组织学特征和分子学改变进行分类,3个解剖部位分别为幕上、后颅窝和脊髓。室管膜下瘤形态虽可见于每个解剖部位的室管膜瘤中，但室管膜下瘤在儿童中较少见，病理诊断根据组织学特点鉴别。

1.3.1幕上室管膜瘤

其包括2个分子类型：(1)ZFTA(C11orf95)融合阳性幕上室管膜瘤可见于儿童和成人，预后差。最常见的伴侣基因是RELA,肿瘤细胞常透明，假菊形团结构可能不明显。p65核阳性和L1CAM胞质阳性，可辅助诊断ZFTA融合阳性幕上室管膜瘤，CDKN2A和（或）CD-KN2B纯合缺失提示患者预后不良。(2)YAP1融合阳性幕上室管膜瘤，好发于幼儿，临床罕见。最常见的伙伴基因是MAMLD1,YAP1融合阳性的幕上室管膜瘤预后相对较好，免疫组化检测p65和L1CAM均呈阴性。

1.3.2后颅窝室管膜瘤

根据分子学发现后颅窝室管膜瘤分为A、B两组，后颅窝A组室管膜瘤(posterior fossa group A ependymomas,EPN-PF-A)发生于婴幼儿，分子特点是具有CpG岛的高甲基化和全基因组DNA低甲基化。由EZHIP过表达引起的抑制性组蛋白标志物H3p.K27me3完全丧失，导致≥80%的肿瘤细胞H3 K27me3表达缺失是EPN-PF-A的组织学特征。部分肿瘤携带EZHIP和H3p.K27M突变。后颅窝B组室管膜瘤(posterior fossa group B ependymomas,EPN-PF-B)发生于年龄较大的儿童和成人，并表现为广泛的细胞遗传学异常，包括多条染色体拷贝数畸变。EPN-PF-B组中H3 K27me3表达虽未缺失，但该表达并非EPN-PF-B组所特有。与EPN-PF-B组相比，EPN-PF-A组患者预后较差。染色体1q获得是后颅窝室管膜瘤患者预后的不良指标，13q缺失与EPN-PF-B组患者预后不良有关。

1.3.3脊髓室管膜瘤

其包括经典组织学型、MYCN扩增型和黏液乳头型，经典型脊髓室管膜瘤通常具有22号染色体缺失和体细胞NF2突变，在NF2基因胚系突变的NF2患者中更常发生脊髓室管膜瘤。MYCN扩增的脊髓室管膜瘤具有高级别肿瘤的组织学特征，患者预后不良,MYCN扩增是诊断的必要条件。黏液乳头型室管膜瘤组织学特征是具有纤维血管轴心和黏液样改变，尚未发现任何重复的已知基因突变，患者预后相对较好。

1.4髓母细胞瘤

其是起源于小脑或背侧脑干的中枢神经系统胚胎肿瘤，生物学行为具有异质性，应根据组织学特点和分子特征分类。目前分子分型主要有4类：WNT激活型、SHH激活型、第3组和第4组,WHO(2023)儿童肿瘤分类将3组和4组归为非WNT/非SHH类。此外，SHH激活型根据TP53是否突变分为野生型和突变型，反映了它们不同的临床、病理和生物学特征。4组分子分型可能会演变出额外的亚组分类，SHH组包括4个亚组，而3组和4组肿瘤包括8个亚组。

髓母细胞瘤的分子分组可以通过甲基化分析来实现，也可通过免疫组化染色或目标基因表达谱来确定WNT、SHH通路是否激活，其分别对应WNT、SHH或非WNT/非SHH组。免疫组化检测：β-catenin在WNT激活髓母细胞瘤中呈弥漫或斑片状阳性；GAB1在SHH激活髓母细胞瘤中呈阳性；YAP1在WNT激活和SHH激活的髓母细胞瘤中均呈阳性；YAP1、GAB1和β-catenin在非WNT/非SHH髓母细胞瘤中均呈阴性；p53在SHH激活型和TP53野生型髓母细胞瘤中呈散在细胞中弱－中等阳性，在TP53突变型髓母细胞瘤中呈弥漫强阳性。

在大龄儿童和青少年SHH激活髓母细胞瘤的患者中，TP53突变和MYCN扩增常共存，且预后差。在3组髓母细胞瘤中，MYC扩增与患者不良预后相关。

虽然大多数WNT激活、3组和4组髓母细胞瘤是散发病例，但仍有部分SHH激活的髓母细胞瘤可能发生在遗传性肿瘤综合征中，包括PTCH1胚系突变失活引起的痣样基底细胞癌综合征和胚系TP53点突变失活引起的Li-Fraumeni综合征。

髓母细胞瘤的组织学类型包括经典型、促纤维增生性/结节性、广泛结节性和大细胞／间变性。促纤维增生性／结节性髓母细胞瘤和具有广泛结节的髓母细胞瘤，通常与SHH组一致。WNT激活的髓母细胞瘤通常具有经典型形态，多数大细胞／间变性髓母细胞瘤属于SHH激活组或非WNT/非SHH组。

1.5其他胚胎肿瘤

中枢神经系统胚胎肿瘤曾称为“中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤”，其是一组异质性肿瘤，由类似于神经祖细胞的未成熟细胞组成，起源于除小脑和脑干背侧以外的整个神经轴。目前，WHO(2023)儿童肿瘤分类的中枢神经系统胚胎肿瘤有5类（包括1个暂定类别）。

1.5.1非典型畸胎样／横纹肌样肿瘤(atypical teratoid/rhab-doid tumour,AT/RT)

多数AT/RT以SMARCB1（也称为INI1、BAF47或hSNF5)或少数以SMARCA4（也称为BRG1)的双等位基因失活为特征，通常基因改变可以通过INI1或BRG1的免疫组化检测诊断。AT/RT包括3种分子亚型—AT/RT-SHH、AT/RT-TYR和AT/RT-MYC,三者在患者年龄、病变部位和SMARCB1改变类型上存在差异。AT/RT的患者应评估其胚系肿瘤易感的可能，包括横纹肌样瘤易感综合征1(SMARCB1胚系突变）或2(BRG1胚系突变）。

1.5.2筛状神经上皮瘤

其属于暂定类别，为非横纹肌样神经外胚层肿瘤，呈筛状和带状排列，伴SMARCB1免疫组化表达缺失。与AT/RT相比，筛状神经上皮瘤患者的预后似乎更好。

1.5.3具有多层菊形团的胚胎性肿瘤(embryonal tumour with multilayered rosettes,ETMR)

其包括以前被归为具有丰富神经毡和多层菊形团的胚胎性肿瘤、室管膜母细胞瘤和髓上皮瘤的肿瘤，ETMR的分子特征是具有C19MC改变，特别是染色体19q13.42(C19MC)上microRNA簇的结构改变，如高水平扩增或与TTYH1或其他基因融合,导致mi-croRNA簇作为致癌驱动因素的上调。罕见的ETMR具有DICER1突变，主要发生于DICER1胚系遗传肿瘤综合征的患者。ETMR肿瘤细胞中LIN28A呈弥漫强阳性，但并非ETMR所特有。

1.5.4中枢神经系统神经母细胞瘤，FOXR2活化型

其是具有不同分化程度的神经母细胞或神经元的胚胎肿瘤，复杂的染色体重排导致整个FOXR2基因与各种基因伴侣之间的融合和FOXR2表达升高，大部分肿瘤均获得染色体1q。免疫组化检测Olig2、Syn、SOX10和TTF-1的表达，并联合染色体1q获得，可辅助诊断。

1.5.5伴BCOR内部串联重复的中枢神经系统肿瘤

具有典型组织学特征的横纹肌样瘤和筛状神经上皮肿瘤根据INI1免疫组化表达缺失即可诊断，其他胚胎性肿瘤还需进行分子检测才能诊断。在已经成功进行必要的分子检测但结果依然不能归类，此时允许在中枢神经系统胚胎肿瘤的诊断中附加“未知类型”名称。在无法进行分子检测或检测不成功时，使用“非特指”(not otherwise specified,NOS)的名称。

pNT是起源于神经外胚层原始神经嵴细胞的肿瘤,是好发于儿童的颅外实体肿瘤，占小儿肿瘤的8%~10%。组织学分类：(1)神经母细胞瘤；(2)节细胞神经母细胞瘤，结节型(ganglioneuro-blastoma nodular,GNBn);(3)节细胞神经母细胞瘤，混杂型(ganglioneuro-blastoma intermixed,GNBi);(4)节细胞神经瘤。

研究发现，pNT发生、发展和预后与许多分子学改变密切相关，约50%的神经母细胞瘤患儿就诊时已为IV期，病死率高，占儿童肿瘤的15%。

2.1神经母细胞瘤

其已被证实有多种分子学改变，有些分子改变对预测治疗反应和预后有较大帮助，已成为肿瘤危险度分层依据的组成部分。如MYCN基因扩增、1p缺失、11q缺失和17q获得，均与肿瘤进展、预后不良有关。

2.1.1MYC基因家族(MYCN和MYC)过表达

MYCN基因位于2p24.3上，被认为是神经母细胞瘤形成的主要驱动因素。20%~25%的神经母细胞瘤中可见MYCN扩增，是影响高危组神经母细胞瘤患者预后的主要因素之一。MYCN扩增患者中约90%存在MYCN蛋白过表达，无MYCN扩增的高危组神经母细胞瘤患者中约10%存在MYC（即c-MYC)过表达，但MYC蛋白过表达的分子机制绝大多数与MYC基因扩增无关，MYC在转录水平的上调是通过远端增强子的扩增或染色体易位“劫持”高活性增强子来实现的。过表达MYC家族蛋白的肿瘤，统称为MYC驱动的神经母细胞瘤。

2.1.2异常端粒维持／延长

异常端粒维持使肿瘤细胞具有无限增殖能力，神经母细胞瘤患者出现和端粒维持相关的基因改变通常预后不良。有2种机制可维持端粒长度：TERT过表达和端粒替代延长，TERT是端粒酶的蛋白成分，在MYC驱动和非MYC驱动的神经母细胞瘤中均有较高水平的表达。在MYC驱动的神经母细胞瘤中，TERT是MYC家族蛋白的直接转录靶点。在非MYC驱动的神经母细胞瘤中可能是TERT长片段基因组重排的结果。TERT启动子高甲基化也可能参与其激活机制，多数病例由于ATRX基因突变，如插入和缺失、单核苷酸突变以及突变产生新的融合蛋白等，导致ATRX丢失的肿瘤表现为端粒替代延长表型。体细胞的ATRX变化常出现在12岁以上的患者中，在18个月以下的患儿中相当罕见。

2.1.3ALK基因过表达

ALK位于2p23号染色体上，属于受体酪氨酸激酶，通过RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路激活。绝大多数家族性神经母细胞瘤中，可见胚系结构性激活的突变。ALK异常还见于约10%的散发性病例中，ALK基因组重排或扩增仅在散发性病例中可见，尚未在家族性神经母细胞瘤中发现。ALK热点突变如p.R1275和p.F1245,导致包括RAS/MAPK、PI3K/AKT多个信号通路的激活。ALK突变是该基因酪氨酸激酶结构域编码区的单核苷酸变异所造成。p.R1275Q在家族性神经母细胞瘤中最常见，也是散发性神经母细胞肿瘤中最常见的突变。p.F1174和p.F1245是散发性神经母细胞瘤中常见的突变，在家族性病例中较少检测到，仅在严重神经认知缺陷和脑干异常的情况下可见。ALK基因改变是导致ALK蛋白过表达原因之一，在小鼠和斑马鱼模型中，已被证明ALK可与N-myc协同促进神经母细胞瘤的生成，如仅有ALK激活却没有MYCN过表达时，较少或从未促进神经母细胞瘤的发生。

家族性神经母细胞瘤属于常染色体显性遗传病，占pNT的1%~2%,其中较大一部分是由ALK基因突变引起的。该病的外显率仅约50%,PHOX2B突变占6%~10%。

2.2GNBn

其占pNT的5%~10%,83%的患者年龄较大(>18个月），部分患者甚至是成人。目前GNBn发生的分子机制尚不清楚，有文献报道肿瘤来源于2个不同的克隆,但也有作者持不同观点。

2.3GNBi

其与神经母细胞瘤有较大差异，GNBi中MYCN癌基因扩增罕见(<1%)。节段性染色体畸变也较少见，但其中的神经母细胞可能存在一定数量的染色体畸变。由于基质细胞的丰度，DNA含量通常是二倍体。

2.4节细胞神经瘤

其与GNBi合计约占pNT的25%,有作者认为节细胞神经瘤早期均经历过神经母细胞瘤阶段，肿瘤细胞分化成熟形成节细胞神经瘤。

肾母细胞瘤约占儿童肾肿瘤的90%,发生率仅次于pNT,多发于儿童的颅外实体瘤。其他肾肿瘤包括间叶源性肿瘤、儿童肾细胞癌和后肾肿瘤。

3.1肾母细胞瘤

其基因组改变多样，有超过40个基因发生体细胞变化。涉及的致癌机制包括WT1变化、IGF2过表达（与叶周型肾源性残余相关），WNT信号失调包括CTNNB1改变、TP53改变（与间变相关）和microRNA加工异常。常规肾母细胞瘤的临床诊断通常不需要分析以上改变。在儿童肿瘤学组方案中，染色体1p、16q杂合性缺失和1q获得均作为预后不良的指标。

10%~15%的肾母细胞瘤患者有潜在的遗传易感综合征，涉及肾母细胞瘤的高风险综合征，包括WAGR综合征（以无虹膜、泌尿生殖系统异常、发育迟缓为特征）和Denys-Drash综合征（以性腺发育不全和肾病为特征）。WAGR综合征的特征是染色体11p13缺失，该片段包括WT1基因。Denys-Drash综合征的特征是靶向锌指结构域的WT1致病性错义突变，涉及肾母细胞瘤的中风险综合征，包括Beck-with-Wiedemann综合征（以过度生长、器官肿大和偏侧肥大为特征，由11p15.5染色体异常引起）和Simpson-Golabi-Beh-mel综合征（以过度生长和内脏、骨骼异常为特征，由GPC3突变引起）。

3.2先天性中胚层肾瘤

中胚层肾瘤是发生于婴幼儿的间叶源性肿瘤，生物学行为通常惰性，根据组织学特征可分为经典型、细胞型和混合型。经典型中胚层肾瘤具有EGFR基因的内部串联重复，涉及18和25号外显子。免疫组化检测EGFR的表达，不能反映是否存在EGFR内部串联重复。细胞型中胚层肾瘤有ETV6∷NTRK3基因融合，大多数病例免疫组化染色pan-TRK呈细胞核阳性。ETV6∷NTRK3融合也存在于婴儿纤维肉瘤中，表明2种肿瘤在发病机制上相关。混合型中胚层肾瘤可能有EGFR内部串联重复或ETV6∷NTRK3基因融合。个别中胚层肾瘤可能含有非经典融合基因，涉及其他的酪氨酸激酶受体基因(BRAF)和其他的NTRK基因(NTRK1、NTRK2)。

3.3肾透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney,CCSK)

其属于肾脏恶性肉瘤，具有独特的组织学特点：不同程度透明的细胞质、细胞核、纤细分支和分布均匀的血管网。绝大多数CCSK存在BCOR基因15号外显子的内部串联重复,通常涉及87~114个碱基对。文献报道，有388个碱基对超长的内部串联重复。CCSK罕见的基因改变包括BCOR∷CCNB3或YWHAE∷NUTM2基因融合,多数CCSK可以通过典型的组织学特征和免疫组化标记CyclinD1、BCOR、SATB2均阳性，即可进行准确诊断。

3.4肾横纹肌样瘤(rhabdoid tumour of the kidney,RTK)

恶性RTK见于年幼的儿童，具有侵袭性临床过程，组织学存在独特的横纹肌样形态细胞，但并不是所有病例均出现上述细胞，有些病例可能表现为非特殊的恶性圆细胞形态。大多数恶性RTK通过点突变、节段缺失或全染色体丢失等引起SMARCB1（也称为INI1、BAF47或hSNF5)基因双等位基因失活，该基因的变化可以通过INI1免疫组化失表达来识别。极少数恶性RTK具有表现为SMARCA4双等位基因失活(BRG1),它是SWI/SNF复合物的另一个成员，BRG1失表达是这些病例的特征。一部分恶性RTK患者存在胚系SMARCB1或SMARCA4,分别对应家族性横纹肌样肿瘤易感综合征1型和2型。

3.5儿童肾细胞癌

儿童透明细胞肾细胞癌罕见，MiT易位的肾细胞癌最常见，分为2型，即TFE3重排肾细胞癌（又称Xp11易位肾细胞癌）和TFEB重排肾细胞癌［又称t(6;11)肾细胞癌］。TFE3重排肾细胞癌中常见的伙伴基因包括PRCC、ASPSCR1(ASPL)和SFPQ(PSF),TFEB重排肾细胞癌常见的伙伴基因是MALAT1(Alpha)。TFEB扩增是另一种造成TFEB过表达的机制，成人较多，更具有侵袭性。免疫组化检测TFE3和TFEB重排肾细胞癌中TFE3、TFEB均阳性，有助于诊断。

其他儿童罕见的肾细胞癌包括ALK重排肾细胞癌和SMARCB1缺陷肾髓样癌，常伴镰状细胞特征。ALK重排肾细胞癌肿瘤细胞呈多边形，胞质丰富，明显空泡化，ALK蛋白阳性和ALK基因重排有助于确诊。SMARCB1缺陷肾髓样癌组织学呈高级别腺癌，INI1阳性缺失有助于诊断。嗜酸性实性囊性肾细胞癌属于肾皮质肿瘤，肿瘤呈囊、实性，组织学特点为具有伊红色胞质、大的肿瘤细胞周边出现透明或嗜碱性斑点。该肿瘤具有TSC1或TSC2基因的双等位基因体细胞突变（非胚系），导致mTOR通路上调,患者预后良好。

3.6后肾肿瘤

其包括后肾腺瘤（由单一的胚胎样小细胞形成上皮样小管，核分裂少见）、后肾间质瘤（由间叶围绕肾小管和血管形成同心圆样结构、近球细胞增生以及血管发育不良）和后肾腺纤维瘤（同时具有后肾腺瘤和后肾间质瘤的成分）。三者多具有BRAFp.V600E点突变，可通过免疫组化检测明确诊断。在极少数情况下，年长患者的后肾腺瘤可能进展为上皮型肾母细胞瘤。有少数成人肾母细胞瘤可能起源于后肾腺瘤，可见残留的后肾腺瘤区域和BRAFp.V600E突变。肾母细胞瘤区域通常会获得额外的基因突变，如TERT启动子突变和ASLX1/ATR突变。

儿童原发性肝恶性肿瘤极为罕见，仅占儿童恶性肿瘤的1%,18岁以下儿童年发病率不足1.5/1000000。根据肿瘤细胞来源分为上皮源性肿瘤和间叶源性肿瘤，前者包括肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)、儿童肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、纤维板层型肝细胞肝癌(fibrolamellar hepatocellular carcinoma,FL-HCC)等；后者包括肝间叶性错构瘤、肝胚胎性肉瘤和血管源性肿瘤等，多数(>2/3)患者为HB。

4.1HB

其属于基因组相对稳定的一类肿瘤，体细胞突变率较低。染色体改变包括2、8和20号染色三体，结构异常罕见，主要涉及1q的获得、t(1;4)(q12;q34)和其他一些不平衡易位。HB主要的驱动因素可能是WNT/β-catenin通路的异常激活，约90%病例有CTNNB1突变。此外，5%~10%的HB出现NFE2L2突变，与预后不良有关。有少数HB和家族性遗传综合征相关，如Beckwith-Weidemann综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、Sotos综合征、家族性腺瘤性息肉病和18号染色三体等。

近年几项基因组分析显示：其他基因的变异和拷贝数改变可能与HB进展、临床行为有关，涉及的通路包括Notch、Sonic Hedgehog、PI3K/AKT、EGFR和Hippo(YAP)等。为了尝试更好地从分子层面对HB进行危险度风险分层，根据转录组学分析分为2种：(1)组织学主要为分化良好胎儿型上皮；(2)组织学表现为更早期的胎儿型上皮和胚胎性上皮，其更具有侵袭性。随后有文献报道HB还存在其他影响因素，并提出3种预测预后的分子亚型，其中高危肿瘤的特征：NFE2L2活性升高，LIN28B、HMGA2、SALL4和AFP高表达，以及let-7低表达和HNF1A活性降低。

表观基因组分析表明：HB中RNA编码的全基因组失调，并已寻找到其他表观基因组簇。根据相关的研究提出分子危险度分层，其中高危组包括特殊的甲基化特征、14q32基因簇过表达，同时CTNNB1和NFE2L2突变。遗憾的是，这些结果尚未在大型前瞻性研究中得到临床验证，现阶段还未在危险度分层中应用。

4.2肝细胞恶性肿瘤，非特指

其是一组具有独特临床组织学特点的肿瘤，目前研究显示除CTNNB1突变外，超过60%存在TERT启动子突变。目前，儿童肝脏肿瘤国际临床研究对肝细胞恶性肿瘤，非特指治疗按高危组HB方案进行。

4.3儿童HCC

其是指发生于18岁以下的HCC患者，根据病因分为2类：(1)在遗传性肝病、胆道闭锁或血管畸形的病因下发生，但最常见的病因是肝硬化；(2)在无基础病变情况下发生的散发／新发病例。由于儿童HCC的罕见性和病因多样性，相关的研究借鉴了成人HCC的结果，如近期研究发现在成人和儿童HCC中均可见一些通路的改变，包括WNT通路基因，如CTNNB1的基因内缺失、APC倒置和AMER1体细胞突变；端粒酶通路基因，如TERT激活或AT-RX突变，但TP53突变率较少。约20%的病例中观察到可作为潜在靶向治疗的MAPK/ERK信号通路(MAPK1和BRAF)突变。前期有基础病变如胆盐输出泵缺乏的HCC患者存在大量基因扩增，以及CTNNB1和NFE2L2的体细胞突变。CDKN2A(p161NK4A)、APC和BRCA2的胚系突变可能与散发／新发HCC有关。

4.4FL-HCC

常发生于无肝硬化的青少年和年轻人，FL-HCC患者在亚洲、非洲少见，在西方国家多见。其发生可能主要通过增加PRKACA活性，如通过DNAJB1∷PRKACA融合基因来激活PKA,少部分病例发生与PRKAR1A突变有关。

4.5肝间叶性错构瘤和肝胚胎性肉瘤

两者的临床、组织学和生物学行为完全不同，但均存在11、17和19号的染色体复杂易位，被称为“MHLB1”,约一半的病例含有染色体19q13.4的易位或其他重排。有文献报道未分化肉瘤来源于肝间叶性错构瘤，提示两者之间的关系密切。

软组织肿瘤也好发于儿童，其中脉管源性病变和纤维母／肌纤维母细胞来源的病变较多见，由于后者形态学重叠，缺少特异的免疫组化标志物给病理诊断带来挑战。儿童软组织肉瘤占儿童恶性肿瘤的6%~7%,其肿瘤种类多、每种肿瘤绝对病例数少、组织学变化大是诊断的难点。分子学进展同样为这些肿瘤的诊治带来巨大的帮助，近期已有多篇文献从不同角度进行报道。由于研究的不断深入，以未分化小圆细胞肉瘤为例，WHO(2020)骨和软组织肿瘤将其单独分类，根据分子学改变分为Ewing肉瘤、EWSR1-非ETS融合圆细胞肉瘤、CIC重排肉瘤和BCOR基因改变肉瘤。近期文献对这几类未分化小圆细胞肿瘤做了详细的介绍,结合分子学的研究进展提出新的见解，如EWSR1-非ETS融合圆细胞肉瘤的2个主要的肿瘤实体：NFATC2重排肉瘤和PATZ1重排肉瘤，两者之间有明显差异，NFATC2重排肉瘤中EWSR1∷NFATC2和FUS∷NFATC2分子特征截然不同，使相关分类成为有争议的话题。

总之，随着分子检测技术的发展和相关研究的不断深入，分子学对了解肿瘤的发生、发展、精准治疗方案的选择和预后的评估等起重要作用。儿科病理学工作者不仅要熟悉儿科疾病的组织学特征，还要了解其相关的分子学改变，更要借鉴其他病理学领域的发现和成果应用于儿科领域，为儿童患者带来希望。