胚胎发育不良性神经上皮肿瘤 33 例临床病理分析

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor,DNT)是一种发生在儿童或年轻人大脑皮质中的胶质神经元肿瘤，其特点是出现一种具有独特诊断价值的胶质神经元成分，可能与FGFR1的活化突变相关(WHO分级为1级）。该特殊的实体瘤主要以手术切除为主，无需放疗和化疗，易被误诊为少突胶质细胞瘤、节细胞胶质瘤及其他低级别癫痫相关神经上皮肿瘤(lowgrade epilepsy-associated neuroepithelial tumors,LEAT)可能导致过度治疗。本文回顾性分析33例DNT的临床病理学特征、影像学特征、免疫表型、鉴别诊断、治疗及预后，旨在提高临床和病理医师的认识水平。

1.1临床资料

收集复旦大学附属华山医院病理科2014~2022年诊断的33例DNT的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤部位、临床症状及影像学表现，并进行随访，其中28例可获取随访信息。

1.2方法

手术标本均经10%中性福尔马林固定12h,常规石蜡包埋，3~5μm厚切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗H3K27M、Olig2、ATRX均购自无锡傲锐东源公司；Ki67、CD34、S100和p53均购自上海长岛公司；Syn、GFAP、NeuN、BRAF V600E均购自福州迈新公司。

2.1临床特征

2.2影像学特征

影像学提示病变均位于大脑皮质，边界大多界限清楚，呈分叶状、囊性或囊实性结构，T1加权MRI上呈低－等低信号、T2加权和Flair呈高信号，未显示明显的瘤周水肿。T1增强显示肿瘤内部不均匀强化或无强化（图1),中线居中，脑室系统未见移位。其中1例见钙化，未见出血病例。

2.3病理特征

送检33例标本均为灰白色碎组织，大小为0.5cm×0.5cm×0.5cm~6cm×3cm×2.5cm不等，切面均质软，无明显包膜，部分成胶冻样。

33例DNT由两位资深病理医师共同阅片，可见肿瘤大多在大脑皮质内呈多结节状分布(25/33,75.8%)、间质疏松黏液样(17/33,51.5%)(图2),肿瘤由数量不等的神经元、少突样细胞和星形胶质细胞构成(图3)。可见特征性神经元漂浮在黏液样基质中，呈“浮蛙样”排列(18/33,54.5%)(图4),少突样细胞沿着轴突呈柱状排列(33/33,100.0%),其间散在分布正常形态的神经元。少突胶质细胞可形成巢状、条索状，部分可形成胶质瘤结节(12/33,36.4%)。1例肿瘤组织边缘可见钙化(1,3.0%)。所有病例核分裂象少或不可见，未见坏死或微血管增生。

2.4免疫表型

少突胶质样细胞Olig2阳性(图5),“浮蛙样”神经元NeuN(图6)、Syn均阳性，增生的星形细胞中GFAP阳性，肿瘤细胞IDH1、CD34、BRAF V600E、H3K27M 均为阴性，Ki67 水平较低(图7)。

2.5治疗及预后

33例患者采用电话随访，其中28例获得完整预后资料，肿瘤完整切除24例，大部分切除或次完整切除4例，术后均未放、化疗。采用Engel诊疗评价标准对手术诊疗进行评价,随访时间6～106个月，其中I级27例(96.4%)、Ⅲ级1例(3.6%)。1例患者癫痫症状无改善，其他均无复发，无癫痫症状。

DNT是一种主要影响儿童和年轻人的胶质神经元肿瘤，其发病部位以幕上大脑皮层为主，特别是颞叶和顶叶，偶见于透明隔、尾状核和丘脑等部位。自1988年Daumas-Duport等首次提出并命名以来，DNT逐渐为医学界所认知。根据WHO(2021)中枢神经系统肿瘤分类，DNT被归类于胶质神经元和神经元肿瘤大类中，并赋予ICDO编码为0,普遍认为是良性肿瘤。DNT的主要临床表现为难治性癫痫，这类癫痫对抗癫痫药物的反应往往不佳，通过手术完整切除肿瘤通常能取得良好的治疗效果，且无需术后放化疗。然而，近期Vivanco等报道1例发生在34岁成人DNT,该患者因面部皮疹而无癫痫症状偶然被发现，且伴有FGFR突变，这可能暗示了DNT的非典型发展路径。这一发现也引发了关于DNT与癫痫发生关系的进一步研究。在本组33例患者中，就诊年龄跨度较大，从4~57岁不等，平均年龄和中位年龄分别为24.6和19岁。病程长短不一，短的仅1周，长的可达30余年，其中有3例患者的病程超过10年。此外，还有1例患者是在外伤后意外发现DNT。这些病例的长病程特点，进一步支持了DNT相对良性的疾病进程。

本组33例患者病变均位于大脑皮质，其中11例位于额叶，15例位于颞叶，5例位于顶叶，2例位于海马回。影像学上，肿瘤边界大多界限清楚，以三角形、类圆形和脑回形多见，可呈囊性或囊实性结构，T1WI上均呈低－等低信号、T2WI呈高信号，Flair呈高信号，未显示明显的瘤周水肿，可呈现典型的“环征”。T1增强显示肿瘤内部不均匀强化或无强化。全部病例显示中线居中，脑室系统未见移位，仅有1例见钙化，未见出血病例，这些影像学特点都提示该疾病的良性进程，但术前诊断仍有一定困难。

DNT具有独特的组织学特点，镜下可见肿瘤大多位于大脑皮层，呈单结节或多结节状分布，间质疏松黏液变、可呈囊性或囊实性，可见少突样细胞沿着轴突呈柱状排列，其间散在漂浮在黏液样基质中的“浮蛙样”神经元，周围有增生的星形胶质细胞。少突样细胞有时会形成少突胶质细胞瘤样的区域，在活检或部分切除病例中易误诊为胶质瘤。该肿瘤通常不伴有坏死或微血管增生。这些临床病理特征与文献报道基本一致。根据WHO (2021)中枢神经系统分类标准，DNT的组织学亚型分为3种，即单纯型、复杂型和弥漫／非特殊型，本组33例中21例为单纯型，12例为复杂型，而弥漫／非特殊型由于缺乏典型的DNT病理特征、进而观察者之间的诊断一致性较低，故该亚型一直备受争议。

近年来，随着分子诊断技术的飞速发展，对DNT分子机制的研究日益深入。FGFR1改变被认为是DNT特征性而非特异性分子改变，且为该肿瘤的主要分子驱动因素。Surrey等对20例DNT患者的研究发现，其分子改变呈现多样性，包括FGFR改变(4/20,20%)、BRAF改变(1/20,5%)、无分子改变(7/20,35%)和其他分子改变(NF1、PDGFRA、BCOR、KDM5C改变以及6、7、10、11等染色扩增，8/20,40%)。有些研究发现BRAF V600E突变在DNT中的发生率可高达50%,也有病例中并未发现此突变。故在诊断伴有BRAF V600E突变的DNT时，要鉴别节细胞胶质瘤和其他MAPK通路改变相关的低级别胶质瘤。TERT启动子突变也可能与DNT发生有关。本研究因条件所限未对病例进行FGFR1、BRAF等分子检测，后续研究中需要进一步补充。

WHO(2021)中枢神经系统分类将DNT定义为一种良性肿瘤，可通过手术实现治愈。由于其临床病程、症状与其他LEAT相似，镜下形态也存在一定的相似性，故准确诊断该肿瘤至关重要。DNT需要与以下肿瘤鉴别：(1)少突胶质细胞瘤：当DNT中少突样细胞增生明显形成胶质瘤结节时易误诊为少突胶质细胞瘤，但其肿瘤细胞多为弥漫分布，没有明显边界，不同于DNT相对清楚的肿瘤边界，且少突胶质细胞瘤中钙化明显，没有黏液样基质和漂浮神经元。(2)节细胞胶质瘤：是一种常见的癫痫相关肿瘤，与DNT有相似的发病年龄、病程进展，影像学通常表现为囊实性，可见钙化。形态学也表现为混合性胶质神经元肿瘤，可见双核神经元，血管或肿瘤周边淋巴细胞浸润可作为一个鉴别点。多伴有BRAF V600E突变，故与具有同样分子改变的DNT鉴别困难。(3)其他LEAT,其包括多种疾病，它们具有相似的临床特征：①癫痫起病早(12~15岁），且无性别差异；②肿瘤多发于额叶(65%~80%);③大部分是混合性胶质神经元肿瘤，属于良性或WHO1级肿瘤。这些肿瘤形态学表现有交叉，所以鉴别诊断需要结合分子改变综合判断。如青少年多形性低级别神经上皮肿瘤(polymorphous lowgrade neuroepithelial tumor of the young,PLNTY)多伴有FGFR3-TACC3融合；血管中心性胶质瘤(angiocentric glioma,AG)多伴有MYBQKI融合；乳头状胶质神经元肿瘤(papillary glioneuronal tumor,PGNT)多伴有PRKCA基因融合；多结节和空泡状神经元肿瘤(multinodular and vacuolating neuronal tumor,MVNT)多伴有MAPK通路激活异常；毛细胞星形细胞瘤(pilocytic astrocytoma,PA)多伴有BRAF融合。

总之，DNT是一种好发于儿童和年轻人的癫痫相关的良性肿瘤，对其正确认识和诊断需要临床、影像、病理等多学科合作，完整手术切除是良好预后的前提。DNT不完整切除可能会导致癫痫症状的持续不改善或复发，故长期随访也是必不可少的。DNT的明确诊断对后续治疗及预后有重要意义，可以避免激进治疗对年轻患者造成进一步伤害。