【述评】乳腺癌精准诊疗模式下的病理检测热点和挑战

根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)与WHO GLOBOCAN的最新报告，截至2018年，全球范围内女性乳腺癌新增病例已超过200万，标准化发病率攀升至每十万名女性中46.3例。2022年中国国家癌症中心数据显示，乳腺癌已跃居中国女性癌症发病率的榜首，年新发病例约30.6万例,凸显了其作为重大公共健康问题的严峻性。得益于诊疗技术的飞速进步与公众健康意识的显著提升，近年来乳腺癌的早期发现率与及时治疗率实现了显著增长。当前，以外科手术为核心，辅以靶向治疗、化疗、内分泌治疗及放疗的综合治疗策略，极大地提升了患者的生存率。这一过程中，临床与病理专家的紧密合作显得尤为关键，他们通过深度对话与信息共享，有效减少了诊疗过程中的偏差与不确定性，为乳腺癌的预防、精准诊断及优化治疗方案奠定了坚实基础。

在日常诊疗实践中，一系列前沿议题成为临床－病理专家交流的核心焦点，包括人滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen-2,Trop-2)检测在乳腺癌中的探索、细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)检测对免疫治疗指导的意义、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)检测的精确性要求、BRCA1/2基因筛查的特异性与必要性、导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)保乳手术中切缘管理的挑战，以及新辅助治疗背景下淋巴结病理评估的新进展等。中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤专业委员会乳腺肿瘤学组及河北抗癌协会乳腺癌专业委员会共同倡议临床医师和病理医师就以上问题进行热烈讨论，本文将结合最新进展和讨论内容，进行详尽阐述，以推动乳腺癌临床与病理诊断的融合发展，促进治疗策略的持续优化与创新。

1 乳腺癌Trop-2检测的必要性

Trop-2是一种由Tacstd2基因编码的跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。作为一种癌基因，Trop-2参与多种肿瘤细胞信号转导。研究表明，88%的转移性三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者呈现Trop-2高表达，且与患者总生存期密切相关。Trop-2已成为TNBC及多种恶性肿瘤治疗领域中备受关注的新兴靶点之一。全球首个靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan-hziy,SG)已被批准用于治疗既往接受过两种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除局部晚期或转移性TNBC。

在NCCN指南中，Trop-2的常规检测并未获得推荐。回顾性分析针对TNBC的ASCENT研究和针对HR+/HER2-乳腺癌的TROPiCS-02研究，结果显示Trop-2在高达96%和95%的患者中均有表达。在这两项大型Ⅲ期临床研究中，SG与传统化疗相比，无论Trop-2表达水平如何，患者生存都有所改善。目前，尚未确定Trop-2表达水平的明确界值，以预测哪些患者群体能从SG治疗中获益更多。因此，对于晚期TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者，在选择SG作为治疗方案时，无需预先进行Trop-2检测。此外，“旁观者效应”作为SG发挥治疗作用的关键机制，意味着即使在Trop-2表达较低的情况下，药物也可能通过其他途径对部分患者产生良好的疗效。这凸显了当前Trop-2筛选和检测方法的进一步验证需求。同时，由于SG的临床研究中低表达Trop-2患者的样本量有限，导致难以明确SG在不同Trop-2表达程度中的确切疗效差异。

一项多中心研究，基于组织学分型发现特殊亚型乳腺癌中Trop-2的表达低于非特殊亚型。具体而言，Trop-2在小管癌及筛状癌中的表达水平较高，而在化生性癌和黏液癌中的表达则显著降低。此外，研究还指出，在化生性癌的不同组织类型中，Trop-2在具有鳞状分化的亚型中表达较高，而在间充质及梭形细胞亚型中表达缺失。基于这些发现，临床医师开始考虑Trop-2在治疗过程中的表达水平变化是否可作为评估治疗疗效的参考。从研究的角度来看，Trop-2检测对于理解患者治疗反应、优化治疗策略具有一定的价值。因此，未来应开展更多包含Trop-2检测的研究，以探索其在乳腺癌治疗中的潜在应用，并为患者治疗获益的分层提供科学依据。

综上所述，目前遵循NCCN指南的建议进行实践工作是合理的。在标准SG治疗流程中，无需常规进行Trop-2检测。若SG治疗效果不理想，探索Trop-2检测或能为临床调整治疗路径提供新的视角。

2 针对复发／转移性乳腺癌患者BRCA基因检测的临床意义

女性乳腺癌患者治疗后复发／转移率高达30%~40%,超过90%的转移性乳腺癌病例在后续治疗中再次遭遇病情进展。转移性乳腺癌治疗难度大、预后不佳，因此复发／转移性乳腺癌患者的治疗方案需深度融合临床和实验室证据。

针对BRCA胚系突变的乳腺癌患者，进行BRCA1/2胚系突变检测对指导复发／转移性乳腺癌PARP抑制剂治疗具有重要意义。

近年来，针对特定基因突变患者的精准医疗取得了显著进展，其中PARP抑制剂在治疗携带BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的应用尤为突出。早期的OlympiAD研究已经报道，PARP抑制剂能够显著提高这类患者的生存质量。最新的OlympiAD研究数据进一步证实，在延长随访后的总生存期内，PARP抑制剂可继续为患者带来长期生存获益，尤其是在作为一线治疗的转移性乳腺癌患者中效果更为显著。另一项开放标签、随机、全球性的Ⅲ期EMBRACA研究，也确认了另一种PARP抑制剂在转移性乳腺癌治疗中的有效性和安全性。这些研究成果不仅为临床实践提供了强有力的证据，也进一步证明了PARP抑制剂在HER2阴性转移性乳腺癌治疗中的重要地位。鉴于这些研究成果，国际及中国家族遗传性乳腺癌诊疗指南建议对所有HER2阴性的复发／转移性乳腺癌患者应该接受BRCA1/2胚系突变检测，以便识别出那些可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者群体。这一建议体现了对精准医疗理念的深入贯彻，旨在为患者提供更加适合其病情的治疗方案。

然而，关于BRCA1/2突变检测的最佳时机，临床医师们持有不同的观点。一种观点认为，鉴于围绕乳腺癌的一线治疗已有明确的规范化标准，BRCA1/2基因检测应在制定二线或三线治疗策略时考虑，特别是TNBC患者。另一观点则强调，针对远处转移或复发乳腺癌患者，需要对后续治疗进行整体布局，应在早期治疗前建议BRCA1/2基因检测。少数临床医师支持在不考虑经济情况和可行性检测的情况下，建议所有的复发／转移性乳腺癌患者行BRCA1/2基因检测以指导后续的治疗，以便获得更好的预后。针对这一话题的最终结论仍需更多的临床研究的证据支持。

3 微浸润病灶HER2 FISH检测的临床意义

微浸润病灶HER2 IHC(2+)是否有必要进一步行FISH检测，取决于病理方面的可检测性和临床方面的可治疗性。针对这两方面的讨论需要从单灶和多灶两方面去探讨。首先从病理角度来说，若IHC切片中能判断微浸润癌的HER2状态，病理医师应予以报告，并尽量区分HER2状态。若IHC切片中微浸润病灶过少，难以评估HER2状态时可予以备注。根据《乳腺癌HER2检测指南(2019版）》及《2019版中国乳腺癌HER2检测指南更新解读》内容,HER2 FISH检测的标准为至少在2个代表性区域内癌细胞计数≥20个。因此，微浸润病灶HER2 IHC(2+)情况下，若存在临床治疗需求且满足FISH检测条件，应尽量行FISH检测区分HER2状态。

基于以上结论，临床医师进一步针对微浸润病灶的单灶和多灶问题提出不同观点。部分临床医师认为无论单灶或多灶微浸润性癌，均不再考虑靶向治疗。一部分临床医师则倾向于采取积极的态度，认为应尽量与病理医师沟通FISH检测，为患者后续应用靶向治疗提供现有依据。大多数观点更倾向于综合肿瘤负荷情况来制定治疗策略，若仅存在单个微浸润灶，通常不再建议进行FISH检测。而对于多灶性微浸润病灶，则需要根据患者的具体情况，包括高核级、肿瘤体积大等高复发风险因素来决定是否进行FISH检测。

综上所述，临床医师更重视肿瘤负荷对患者潜在复发风险的影响。因此，病理医师应根据临床需求尽量明确HER2的状态，特别是在多灶性微浸润病灶的情况下。如果在重新切片过程中，微浸润病灶中癌细胞数量明显减少，无法满足FISH检测的条件，应及时与临床医师充分沟通。

4 早期乳腺癌PD-L1检测的必要性

程序性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)/PD-L1通路被认为是肿瘤的免疫抑制通路。PD-1与PD-L1的结合抑制T细胞活化、增殖，促使T细胞凋亡。PD-1/PD-L1免疫检测点抑制剂可逆转免疫抑制肿瘤微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，以达到抗肿瘤作用。

TNBC因其独特的生物学特性，成为免疫治疗的理想候选对象。与其他分子亚型相比，TNBC具有更高的免疫原性。这使得免疫治疗成为该类型乳腺癌治疗中的一个重要组成部分。关于KEYNOTE-522研究结果表明，化疗联合免疫靶点抑制剂可提高早期TNBC患者pCR率，且pCR率随着PD-L1表达的升高而增加，PD-L1 CPS≥20的亚组pCR率可达81.7%,且显著改善无事件生存期。基于这些发现，中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准PD-1抑制剂联合化疗用于PD-L1综合阳性评分(CPS≥20)的早期高危TNBC患者。近期，KEYNOTE-756研究进一步证实，在ER阳性早期乳腺癌高危人群中，PD-1抑制剂的应用同样能够显著提高pCR率。因此，部分临床医师认为，在早期乳腺癌患者中，可能无需进行PD-L1检测。然而，更多观点认为，应根据患者个性化情况综合分析。当患者接受免疫治疗早期出现假性进展时，治疗前PD-L1评分可为后续临床策略的制定提供依据。

总之，免疫治疗为早期乳腺癌患者带来生存获益。PD-L1蛋白表达为靶点免疫治疗的乳腺癌患者提供了理论指导基础。根据NMPA的批准条件，建议对早期高危TNBC乳腺癌行PD-L1检测，以更好地指导临床决策。

5 新辅助治疗后淋巴结状态

新辅助治疗后淋巴结状态是评估患者预后风险的重要因素。根据《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识(2020版）》,乳腺癌新辅助治疗后的淋巴结状态根据有无转移癌和治疗后改变评估为四种状态。淋巴结的治疗后病理改变与肿瘤实质相似，表现为纤维化、胶原化组织或组织细胞代替消退的癌细胞。

临床制定患者术后辅助放疗决策需参考伴有治疗反应的淋巴结数量。共识建议病理报告需详细记录四种状态的淋巴结数目，特别是伴有治疗后改变且无癌残余的淋巴结数目。然而，伴有纤维化反应且无癌细胞残余是否提示“阳性”淋巴结，成为临床和病理医师热议的话题。一项相关研究(n=255)探讨了淋巴结内这种“瘢痕”的存在情况以及与原发灶治疗反应相关性。20.7%接受新辅助治疗的患者淋巴结存在纤维化反应，高于对照组(13.4%)。这提示了腋窝淋巴结“瘢痕”的客观存在性和特殊性。经新辅助治疗后的淋巴结内“瘢痕”直径显著增大，尤其是原发灶存在明显新辅助治疗反应的患者，且伴有微转移的“瘢痕”仅局限于经新辅助治疗的患者。该研究未涉及术前空芯针穿刺产生的针道反应对淋巴结评估的影响。针对此问题，病理医师指出穿刺引起的机体反应通常具有特殊的走向，可见出血，含铁血黄素以及泡沫细胞等。因此，针道反应和新辅助治疗后形成的“瘢痕”之间存在组织形态学的区别，特别是淋巴结内纤维化面积较大时，可以基本辨识出是否存在针道反应。

总之，病理医师能够区分淋巴结内的针道反应和治疗后反应。对于伴有治疗后改变但无癌细胞残余的淋巴结，病理报告可提示临床该淋巴结治疗前状态为“阳性”。因此，病理医师需谨慎且详尽报告此类淋巴结数量。

6 乳腺DCIS与保乳手术切缘的问题

乳腺DCIS是一种非侵袭性的乳腺病变。手术切缘的状态对于评估DCIS预后风险至关重要。关于切缘的安全宽度以及如何综合考量其他临床病理因素，一直是临床医师和病理医师交流的热点话题。病理评估通常要求阴性切缘的宽度至少为2mm。除了这一标准外，是否需要考虑DCIS的范围、核级等因素进一步综合考量安全切缘。已有报道指出，高核级和年龄较年轻患者与同侧DCIS进展为浸润性乳腺癌的风险增加相关。早期一些规模较小的研究报道了DCIS范围与进展风险间的关联。然而，英国一项针对24 779例接受保乳手术和乳房切除术的DCIS女性患者研究并未发现DCIS范围增加与同侧进展浸润性癌之间的显著关联，但该研究未就DCIS切缘状态对同侧进展的影响达成共识。2023年一项大型、跨国、混合队列(n=47 695例）研究证实乳腺DCIS大小和切缘状态与同侧进展风险有关联，但是风险增加不显著。因此，仅根据临床病理风险因素对于区分DCIS预后高、低风险作用有限，还需进一步开发新型标志物。

同时，临床和病理医师间交流也暴露出一些问题，如病理医师的切缘取材方式不一致性和临床医师对切缘评估的困惑。《中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版）》详尽阐述了病理医师精准报告DCIS距离切缘的规范化操作。同时还指出，在目前的中国国情下，部分医疗机构选择术中冷冻病理评价保乳手术切缘，这种情况下需要外科医师和病理医师的充分沟通并达成共识，建立一套适用的切缘标记和取材方式，以保障“2mm”的精准性。

7 结语

综上所述，在乳腺癌的实际诊疗过程中，遵循临床诊治指南，同时兼顾医疗机构的诊疗特色和患者个体化情况，制定综合性治疗方案至关重要。面对复杂多变的临床情况，临床医师和病理医师之间及时且充分沟通是关键环节。本文仅就热点问题进行初步探讨，旨在为临床和病理医师提供实践性的建议和指导，部分观点仍待更多的临床研究来进一步验证。

致谢所有参与讨论的专家（按单位名称汉语拼音字母顺序排序）：保定市第一中心医院病理科（张金库）、保定市第一中心医院乳腺外科（胡崇珠）、包头市肿瘤医院外科（张培礼）、北京大学肿瘤医院病理科（刘毅强）、北京大学肿瘤医院病理科（薛卫成）、沧州市人民医院病理科（张志刚）、沧州市中心医院肿瘤外科（戴殿禄）、沧州市中西结合医院病理科（李双标、李胜水）、承德医学院病理科（李春辉）、邯郸市第一医院病理科（魏　娉）、邯郸市中心医院病理科（田云霄）、邯郸市中心医院乳腺外科（杨瑞玲）、河北大学附属医院病理科（王娅南）、河北工程大学附属医院乳腺外科（李现桥）、河北医科大学第一医院病理科（朱振龙）、河北医科大学第二医院病理科（李月红）、河北医科大学第四医院病理科（丁　妍）、河北医科大学第四医院乳腺中心（张丽娜）、河北省人民医院病理科（赵焕芬）、衡水市人民医院病理科（张清泉）、衡水市人民医院普外科（杨进强）、华北理工大学附属医院病理科（宋旭东）、廊坊市人民医院病理科（姚文娟）、陆军军医大学第一附属医院乳腺甲状腺外科（唐　鹏）、秦皇岛市第一医院病理科（赵　敏）、唐山市人民医院病理科（王　磊）、唐山市妇幼保健院乳腺外科（赵亚婷）、天津肿瘤医院病理科（郎荣刚）、邢台市人民医院病理科（许　欣）、邢台市人民医院肿瘤外科（孔祥顺）、邢台市第三医院腺体外 科（于晶晶）、浙江省肿瘤医院乳腺外科（杨红健）、中国人民 解放军总医院乳腺外科（郝晓鹏）、中国医科大学附属第一 医院病理科（张清富）。