【专家论坛】儿童非肿瘤性胃肠道疾病活检病理的难点与诊断

儿童胃肠道的病理学标本主要为活检标本，随着内窥镜技术的普及与发展，胃肠道黏膜活检是儿童病理诊断中最常见的项目，常被用来证实临床诊断、随访特殊病变或疾病的进展，还被用于确定炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的范围、病变程度和对治疗的反应等。目前，儿童胃肠道黏膜活检病理诊断存在许多难点：儿童胃肠道疾病以非肿瘤为主，而非肿瘤性病变黏膜活检的病理改变较轻微，缺乏特异性，需进行广泛的疾病鉴别；部分儿童胃肠道中正常细胞数缺乏统一共识，如胃肠道黏膜嗜酸性粒细胞计数等。日常工作中对儿童胃肠道黏膜活检病理的解释常存在困惑，尤其是儿童胃肠道嗜酸性粒细胞增多和IBD的病理诊断。本文现对日常工作中两者的病理诊断难点作一介绍，以提高儿科病理工作者的认识水平。

儿童胃肠道嗜酸性粒细胞增多是日常病理工作常见的现象，可表现为原发性嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病(eosinophilic gastrointestinal disorders,EGID)或其它疾病的炎症反应。目前食管外黏膜嗜酸性粒细胞的正常数量缺乏统一共识，嗜酸性粒细胞增多常是混合性炎症浸润的一部分，组织学较难区分嗜酸粒细胞性胃肠道疾病与组织内继发性嗜酸性粒细胞增多症。胃肠道少量单个上皮内嗜酸性粒细胞可能是胃肠道正常炎症反应。当胃肠组织嗜酸性粒细胞有以下特征：固有层出现片状或上皮内出现簇状嗜酸性粒细胞、广泛的脱颗粒和相关的上皮损伤、左半结肠的嗜酸性粒细胞数量多于右半结肠的“异常”表现时，常认为是病理性改变，对诊断EGID有价值。儿童EGID主要见于嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EOE)、嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis,EG)和过敏性直肠炎等疾病。

1.1EOE的病理诊断

EOE属于慢性、局部免疫／抗原介导的食管疾病，常由食物过敏原引起，其特征为食管功能障碍和组织学嗜酸性粒细胞浸润。正常食管中通常不存在嗜酸性粒细胞，因此在食管上皮内出现任何数量的嗜酸性粒细胞均被认为是异常。约20%的EG患者伴食管累及，在诊断EOE时嗜酸性粒细胞浸润局限于食管，而不累及胃肠道其他部位。EOE主要组织学特征：(1)嗜酸性粒细胞计数≥15个/HPF;(2)食管近端和远端同时有嗜酸性粒细胞浸润；(3)浅表的嗜酸性微脓肿；(4)PPI治疗2个月后嗜酸性粒细胞浸润持续；(5)其它常伴基底细胞增生、细胞间隙扩张、乳头突延长和固有层纤维化（图1)。由于EOE组织学无特异性，不同食管炎组织学表现常有重叠。EOE诊断需排除其他原因引起的食管嗜酸性粒细胞增多的情况，最主要是胃食管反流炎，两者在临床、内镜和病理均有重叠，单纯依据食管远端上皮内每高倍视野15个以上的嗜酸性粒细胞数的组织学标准来诊断，易导致EOE假阳性的可能。反流性食管炎以食管远端为主，若近端和中段上皮内嗜酸性粒细胞计数大于15个/HPF;或出现嗜酸性微脓肿，则首先考虑EOE。因此临床从≥2个食管水平获取多个活检标本，有助于鉴别嗜酸性食管炎和反流性食管炎。

1.2EG的病理诊断

EG属于罕见的、病因不明的原发性EGID,以胃肠壁嗜酸性粒细胞浸润为特征。病变可以累及整个胃肠道，儿童时期病变尤以小肠受累多见，可能与食物过敏有关。EG组织学表现为黏膜、肌层和浆膜内有大量嗜酸性粒细胞浸润和上皮内成簇嗜酸性粒细胞（图2)。嗜酸性粒细胞脱颗粒（由于嗜酸性粒细胞活化导致嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白的细胞外沉积）和嗜酸性粒细胞分布异常，且多无慢性黏膜损伤／隐窝结构异常。由于儿童正常胃肠道嗜酸性粒细胞的数量缺乏统一共识，机械地套用数量标准易引起临床误诊。儿童胃肠道嗜酸性粒细胞异常病因众多，病理医师应避免仅根据组织学检查对嗜酸性胃肠道疾病作出明确诊断。目前EG诊断应依据临床症状结合病理变化与临床医师共同诊断，除外寄生虫、肠外疾病和其他嗜酸粒细胞增多的疾病进行综合判断。

1.3过敏性结直肠炎的病理诊断

其是由食物蛋白诱发的嗜酸性粒细胞性结肠直肠炎，多发于6个月内的婴儿，特别是1~3个月。临床以血便和黏液便为主，当诊断困难或对饮食改变缺乏反应时，可行结肠镜检查以排除其他可引起直肠出血的疾病。例如感染、肛裂、肠套叠、婴儿坏死性小肠结肠炎和极早发性炎症性肠病(very early onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD)等。组织学仅表现为直肠和远端结肠多量嗜酸性粒细胞浸润，但较少伴中性粒细胞，无显著隐窝结构变化（图3)。

总之，儿童EGID无特异性病理特征，诊断时需注意嗜酸性粒细胞增多并非等同于过敏。嗜酸性粒细胞增多病因众多，病理医师应避免仅根据组织学检查对嗜酸性胃肠道疾病进行诊断。日常报告中可提示临床，并排除嗜酸性粒细胞增多症的其他可能原因后（表1),与临床医师一起作出诊断。

IBD是指原因不明的一组非特异性、慢性胃肠道炎症性疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和未定型炎症性肠病(inflammatory bowel diseaseb unclassified,IBDU),25%~30%的IBD患者为儿童、青少年。近年，儿童IBD的发病率逐年上升，其早期病理常轻微、不典型，如儿童克罗恩病可仅发生于结肠而不发生于回肠；在患有严重克罗恩病的儿童中，在同一次结肠镜检查中多处活检标本均可能显示慢性炎症，有时甚至包括直肠黏膜；部分儿童UC病变可以呈片状分布，甚至不累及直肠黏膜；因此单次活检在区分克罗恩病和UC时常较困难。这些患儿最初可能会被诊断为IBDU,随着疾病发展，逐渐表现特定表型最终被诊断。

儿童IBD病理检查与成人相似，但送检标本多以黏膜活检为主，手术标本罕见。儿童IBD黏膜规范化病理诊断的共识建议：无论是克罗恩病还是UC,初次肠镜检查应至少活检5个部位（至少包括末段回肠、升结肠、横结肠、降结肠和直肠）。结肠镜检查时要插到回肠末端，并对各部位黏膜进行多点活检，组织标本应取自病变部位和相邻外观正常的肠黏膜，怀疑克罗恩病的患者，溃疡边缘应多取材，有助于提高肉芽肿的发现率。无论有无上消化道症状，胃镜检查均应在患儿中推广。所有活检标本均应单独包埋，多张连续切片，以发现局灶性病变。

IBD病理上属于慢性肠炎，是指黏膜固有层大量淋巴细胞、浆细胞浸润（不局限于黏膜浅层），同时存在黏膜结构异常，包括隐窝结构改变、化生性改变（如幽门腺化生或结肠脾曲以远黏膜潘氏细胞化生）、基底浆细胞增多和炎性息肉等（图4)。慢性肠炎是IBD的组织学基础，但慢性肠炎也可见于慢性感染性肠炎、慢性缺血和药物损伤等多种病变。

2.1UC的病理诊断

UC临床表现为累及直肠的弥漫性、连续性病变，组织学常显示为弥漫性、慢性和活动性结肠炎而缺乏肉芽肿（黏液外渗导致的异物肉芽肿除外）。多数手术标本的UC病理诊断并不困难，但活检诊断尽量在抗感染治疗前进行。治疗后的内镜活检标本可能缺乏UC的典型表现，或炎症不呈弥漫性，或隐窝结构恢复正常，对病理诊断造成困难。活检中若标本数量少或缺乏直肠活检组织的情况下，诊断常比较困难，对病变不弥漫或病变不够典型者可仅作描述性诊断，不必勉强做出倾向性诊断。描述性诊断（如轻度慢性活动性结肠炎等）对临床诊断也常有较大价值。

在儿科患者中，UC临床表现和组织病理学可分为3个阶段：活动期、缓解期和静止期。活动期最具体的特征是隐窝结构的改变和明显隐窝炎，并可能有隐窝脓肿（图5)。上皮细胞表现为不同程度的变性和再生，杯状细胞明显减少。固有层可充血水肿，含有大量的混合性炎症细胞浸润。缓解期UC的重要特征是组织表现随时间变化，隐窝仍然可扭曲和分叉，表面可呈绒毛状，杯状细胞在隐窝中重新出现，固有层的炎症减轻并可能成为局灶性。静止期时隐窝萎缩变形，黏膜肌层与隐窝基底之间有间隙，杯状细胞存在，可有潘氏细胞化生和隐窝内分泌细胞增多，常缺乏活动性炎症，但显微镜下的炎症常持续存在。实际上这些分期常缺乏明显界线，组织学上缓解也尚无确切定义。

2.2克罗恩病的病理诊断

克罗恩病影响胃肠道的任何部分，常见的表现为局部回肠炎、回肠结肠炎、结肠炎或肛周疾病。与UC不同，其表现为节段性、跳跃性分布，病变复杂，组织学改变包括炎症呈节段性分布、全层炎和非干酪性坏死性肉芽肿。手术标本大体形态、活检标本内镜观察与其镜下形态同样重要，组织学显示完全正常肠黏膜与慢性病变／活动性肠炎并存。炎症细胞成分由淋巴细胞、浆细胞为主，可不同程度混有其它炎细胞等。中性粒细胞比UC或感染性结肠炎少，但也可发现隐窝脓肿。肉芽肿是诊断克罗恩病的重要指标，由上皮样组织细胞、多核巨细胞和淋巴细胞组成（图6)。克罗恩病的肉芽肿遍布肠壁，可在炎症黏膜和内镜下正常黏膜中见到，有的肉芽肿非常微小。值得注意的是，当隐窝破坏黏液外渗时亦可形成异物肉芽肿，在结核中也可出现非干酪样上皮样肉芽肿，且肉芽肿并不存在于所有克罗恩病患儿中。当有肉芽肿时，诊断克罗恩病应具有以下特征：炎症呈斑片状，隐窝变形或杯状细胞缺失相对较少，基底淋巴浆细胞聚集；但在活检标本中，阿弗他溃疡和裂隙溃疡罕见。

2.3儿童IBD的特点

儿童IBD标本的病理变化虽与成人相似，但儿童IBD常见消化道病理改变包括淋巴细胞性食管炎(lymphocytic esophagitis,LE)、局灶增强性胃炎(focally enhanced gastritis,FEG)（图7)、十二指肠炎症（图8)和上皮样肉芽肿等。在儿童UC中表现为直肠豁免、炎症斑片状分布、阑尾周围炎症和上消化道受累等，其比成人UC更常见。部分儿童(<6岁，即VEO-IBD)UC病变肠道黏膜隐窝结构异常可不明显，与晚发型和成人IBD相比，VEO-IBD多表现为隐窝中嗜酸性粒细胞增多、上皮内凋亡增加（图9)和缺乏生发中心的淋巴细胞聚集。在VEO-IBD中，约20%的病例可出现小肠绒毛钝化或萎缩（图10),在成人IBD中罕见。另外，儿童克罗恩病与成人相比，肉芽肿的发生率更高，尤其是上消化道肉芽肿。

儿童IBD的病理表现无特异性，诊断IBD需结合临床内镜等综合考虑。感染性结肠炎是儿童常见病变，可与IBD临床、内镜相似；组织学主要表现为隐窝结构正常，明显中性粒细胞浸润，炎症主要位于黏膜浅表。部分免疫功能低下或个别IBD患儿可合并病毒及真菌感染，组织学、免疫组化或原位杂交技术常可发现病原体（图11、12)。感染性肠炎另一种常见形态是肉芽肿性炎，常由结核分枝杆菌和耶尔森菌引起，组织学可与克罗恩病有重叠，但感染引起肉芽肿体积通常较大，可见干酪样坏死或化脓性炎，可与之鉴别。肠道慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)好发于5岁以下儿童，临床和病理表现均与克罗恩病非常相似，需注意鉴别。婴儿好发过敏性肠炎，可有便血症状，常累及直肠，需与UC鉴别。

VEO-IBD尤其是婴儿期发病的IBD需高度警惕单基因IBD的可能，当病史出现特异性的症状或体征时，或病理上出现大量的嗜酸性粒细胞浸润、缺乏生发中心的淋巴细胞聚集、小肠绒毛钝化伴间质缺乏浆细胞、肠黏膜上皮异常（如上皮脱落、游离的细胞簇）或上皮细胞内凋亡增多等组织学表现时，均提示为单基因型IBD或原发性免疫缺陷可能。应进行相关检测，明确有无单基因缺陷相关疾病。

总之，单纯黏膜活检常无法单独诊断儿童IBD,需结合临床内镜等综合考虑。在诊断过程中，应积极与多学科团队密切协作沟通讨论。当诊断不能确定时，宁可不给结论，也不能盲目做出诊断，以避免误诊。尤其是儿童部分新发IBD患者，病理缺乏特征时可诊断为IBDU,并对患儿积极随诊，同时在随访的过程中因结肠镜表现、病理类型的变化而及时修正诊断。

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