儿童肾肿瘤包括先天性中胚层肾瘤、肾母细胞瘤（Wilms’tumor，WT）、肾脏恶性横纹肌样瘤、肾透明细胞肉瘤、肾细胞癌和后肾腺瘤（metanephric adenoma，MA）等。WT约占儿童肾肿瘤的85%，组织学分为上皮为主型肾母细胞瘤（epithelial predominant Wilms’ tumor，e-WT）、间叶为主型WT、胚基为主型WT、混合型WT和间变型WT，其中e-WT是以较多的肾小管样结构为肿瘤特征。目前，国内WT多采用欧洲儿童肿瘤研究国际协作组（Inter-national Society of Paediatric Oncology，SIOP）“先化疗后手术切除”的治疗方案，再根据临床分期、病理分型和危险度分级采取放、化疗，e-WT通常也归为中危组进行后续治疗。
MA是来源于后肾组织的良性肿瘤，又称后肾样肾肿瘤、肾母细胞瘤样腺瘤和肾源性肾瘤，在肾肿瘤中占比不足0.5%，发生于儿童者临床罕见。1992年由Brisigotti等提出并命名为MA，WHO（1998）肾脏肿瘤分类将MA列入其病理分型，WHO（2004）肾脏肿瘤分类将MA、后肾腺纤维瘤和后肾间质瘤归为一类，统称为后肾肿瘤。WHO（2022）泌尿和男性生殖系统肿瘤分类，将MA定义为由小而一致的胚胎样细胞形成富于细胞的良性上皮性肿瘤，常有BRAF基因突变。目前，文献报道约100例。
在儿童肾肿瘤的外科病理诊断实践中，MA与e-WT鉴别诊断是病理诊断的重、难点。e-WT一般需要手术前或者手术后行化疗，MA只需行手术完整切除并随访，因此鉴别诊断对两者的治疗方案选择和患者预后有重要意义。本文将从临床、影像学、组织学和分子遗传学特征，对儿童MA的临床病理研究进展做一总结。
目前，MA的病因和发病机制仍然不明。由于MA与肾源性残余／成熟性WT相似，因此有学者认为其是由发育停止的胚胎性残余形成。另外，MA发生常与BRAFV600E突变有关，其突变可提高激酶活性并激活ERK信号转导，促进细胞存活。约半数MA患者为偶然发现，最常见的临床表现为腹痛和血尿。患者发病年龄5~83岁，高峰发病年龄为50~60岁。值得注意的是，部分肿瘤可以产生红细胞生成素，约10%的MA患者出现红细胞增多症，男女发病比为1∶2。MA超声示多为界清、类圆形、低或高回声的实性肿块，可有液性暗区和周围低回声环，彩色多普勒超声检查示肿瘤内无血管血流信号。CT平扫肿瘤边缘清晰，相对周围肾实质多为低密度、等密度或均匀性稍高密度，可有斑片状出血、坏死囊变区和点状钙化，增强后实质部分多无或呈轻度强化，还可有延迟强化。MRI示T1WI多呈等或低信号，T2WI为等或低信号，其内囊变坏死区呈稍高信号，轻－中度渐进性强化。MA在DWI显示出明显的高信号，在增强MRI显示肿瘤包膜的延迟强化。MA影像学特点与WT相似，较难区分。我们对本中心病理确诊的MA术前影像学诊断进行分析，发现绝大部分病例的术前影像学诊断为WT。由于MA术前临床诊断通常为WT，多数患者术前均行SIOP方案化疗，因此绝大多数MA是行化疗后的肾肿瘤手术切除标本。MA的取材通常参考WT，根据SIOP治疗方案儿童WT取材要求，沿长轴每隔1cm进行平行切开，显示肿瘤与肾脏、被膜和肾窦的关系，选择肿瘤的最大剖面标记、拍照并全部取材，需取到肿瘤与肾脏、肾盂和肾窦交界的位置。MA中肿瘤与肾实质交界处需多处并仔细取材。MA通常为单个较大的实性肿瘤，平均最大径为5~6cm，但最大径可达15cm。切面为灰褐色或灰白色，质地软硬不等，在较大肿瘤中常见囊性变、出血或坏死。MA肿瘤边界清楚，无假包膜（图1）。MA的肿瘤细胞通常为小圆形的胚胎性上皮细胞，细胞核小而圆，染色质分布均匀，无明显的核仁，细胞质稀少，核质比大。肿瘤细胞致密排列呈小管状、乳头状或腺泡状，间质稀少，还可见流产的肾小球，常见砂砾体（图2）。核分裂象通常不存在或罕见，局灶核分裂象可丰富。在细胞学上肿瘤细胞为嗜碱性细胞，核温和，胞质稀少，也可见小管和散在的砂砾体。4.3免疫表型
肿瘤通常表达WT-1、PAX2、PAX8、CD57和AMACR,不表达CK7和EMA,MA免疫组化标志物CK7-、AMACR-、WT-1+和CD57+。BRAFV600E蛋白(VE1克隆号）在大多数MA中表达（图3),可筛查肿瘤是否有BRAFV600E突变。PAN-TRK的表达可对MA中是否有NTRK3重排起提示作用。p16在MA中高表达，可能与MA的低增殖率有关。2015年国外学者首次对CDH17在MA、e-WT和实性为主型乳头状肾细胞癌中的鉴别诊断进行比较,发现约81%的MA中表达CDH17,而在e-WT和实性为主型乳头状肾细胞癌中均不表达，因此认为CDH17是MA的敏感和特异性的标记。国内学者对CDH17在MA中的诊断价值进行相似研究，也得出相同的结论；但笔者在临床病理诊断中发现部分MA中CDH17也可不表达，而一部分WT中CDH17也可以局灶表达，因此CDH17在两者中的应用价值有限。目前，MA和e-WT仍然缺乏有效的免疫组化标志物进行鉴别，Ki67细胞增殖指数在MA中变化较大(1%~30%)。4.4分子遗传学特征
90%的MA存在BRAFV600E基因突变，BRAFV600E突变曾被认为是MA和e-WT鉴别诊断的特异性基因学改变。极少量MA病例存在BRAFV600D、BRAFV600K或BRAFK601L突变。文献报道2例无BRAFV600E突变的MA存在t(9;15)(p24;q24)易位，导致KANK1-NTRK3基因融合。BRAFV600E突变和NTRK3重排的基因改变存在互斥。deJel等报道1例MA存在t(6;22)(q26;q11.2),另外1例MA存在KRASG12R的体细胞突变。我们诊断的MA中分子遗传学改变主要为BRAFV600E突变阳性，还有1例MA存在KRASG12D突变，但该突变国内外文献目前尚未见报道，未见NTRK3重排阳性患者。MA的诊断需密切结合临床、组织学、免疫表型和分子遗传学特征综合考虑，并排除其他相似肿瘤。值得注意的是，临床诊断为WT的患者经过数个疗程的化疗后肿瘤体积未明显缩小，临床和病理医师需高度警惕，应怀疑肾肿瘤为MA的可能。WHO(2022)泌尿和男性生殖系统肿瘤分类提出MA必要的和理想的病理诊断标准,必要诊断标准：肾上皮性肿瘤的肿瘤细胞原始，核分裂象不活跃，表达WT-1;理想诊断标准：存在BRAFV600E突变。值得注意的是，MA在穿刺活检时，与单相型e-WT难以鉴别，因此MA的穿刺标本需经过临床多学科充分讨论，利用免疫组化和分子检测进行诊断，避免潜在的诊断陷阱，降低误诊风险。
6.1WT
其是儿童最常见的肾肿瘤，发病高峰年龄2~4岁。WT在镜下通常可见上皮、间叶和胚基3种成分。经典的三相型WT与MA的鉴别诊断并不困难，当肿瘤只有1种成分特别是上皮成分时(e-WT)较难诊断，上述免疫组化标志物不能鉴别两者。多数e-WT中未见BRAFV600E基因突变，其曾被认为是两者鉴别诊断的特异性基因学改变，近年研究发现少量e-WT也可存在BRAFV600E突变。国内外研究均发现部分成人以分化型上皮为主型WT携带BRAFV600E突变。还有学者发现具有区域性MA样形态的成人WT可能代表MA与WT之间的过渡状态，患者预后较好]。笔者也在临床工作中发现1例具有BRAFV600E突变的儿童e-WT。目前临床病理诊断除关注镜下形态外，主要强调WT存在假包膜，而MA无假包膜，两者可资鉴别。具有完整包膜的此类肿瘤一般诊断为e-WT,无包膜的一般诊断为MA。最近国外有学者研究发现具有MA特征的高分化e-WT至少部分具有纤维假包膜，有58%的病例存在BRAFV600E突变，他们提出对具有MA特征的儿童上皮性肾肿瘤，至少部分含有包膜和（或）有中度的核分裂活性可诊断为MA,以避免过度治疗，同时还强调分子检测在这类病变的鉴别中是非必要的。Pan等对MA、无MA特征的e-WT和具有MA特征的e-WT及其他非e-WT亚型的WT进行无监督聚类分析发现，具有MA特征的e-WT与MA位于同一个簇，与无MA特征的e-WT和其他类型的WT明显不同。
6.2实性乳头状肾细胞癌
其在儿童中罕见，肿瘤细胞胞质丰富，核呈空泡状。通常广泛表达CK7和EMA,不表达WT-1。分子遗传学显示，多数实性乳头状肾细胞癌的肿瘤细胞有7和17号染色体三体。MA表达WT-1,一般不表达CK7,也不存在7和17号染色体三体改变，可与之鉴别。6.3含有MA特征的ALK重排肾细胞癌
镜下肿瘤细胞致密排列呈小腺泡和成角小管，砂砾体常见。肿瘤细胞表达CK7、AMACR、PAX8和ALK,不表达WT-1、BRAFV600E和CD57。FISH检测示肿瘤细胞存在ALK基因的断裂重排，二代测序可以检测到PLEKHA7-ALK融合基因。MA肿瘤细胞表达WT-1和BRAFV600E,不表达CK7和ALK,分子遗传学上无ALK基因的断裂重排，两者可资鉴别。MA属于良性肿瘤、预后良好，采用手术完整切除即可治愈，术后应定期随访。首选以保留肾单位的手术方式,具有BRAFV600E突变或具有NTRK3重排的MA在复发或转移时均可受益于靶向治疗。值得注意的是，极少数MA可能与WT或乳头状肾细胞癌同时存在。文献报道有1例MA发生远处转移，术后应密切随访。综上所述，儿童MA临床罕见，其具有独特的临床病理和分子遗传学特征，与e-WT组织学特征重叠较高，根据有、无肿瘤包膜可进行最终的病理诊断。临床病理特征介于MA和e-WT之间的高分化性肿瘤，可参考文献诊断为MA并密切随访，避免过度治疗，进行多中心的临床试验可提供更为明确的循证医学证据。
来源：临床与实验病理学杂志,2024,40(07):685-688DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.07.003![]()
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