目的 观察叉头盒蛋白A1(forkhead box protein A1,FOXA1)在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。方法 采用免疫组化SP法检测532例ESCC芯片组织中FOXA1蛋白表达，分析FOXA1蛋白表达与临床病理特征及预后的相关性。结果 532例ESCC组织中183例呈FOXA1高表达(34.4%)。FOXA1高表达与ESCC脉管内癌栓(P=0.032)、肿瘤低分化程度(P=0.032)和肿瘤大小(P<0.001)相关。Ⅰ+Ⅱ期ESCCFOXA1高表达患者的总生存期(overall survival,OS)和无瘤生存期(disease free survival,DFS)均有缩短趋势(OS:P=0.094;DFS:P=0.107)。生存期=24个月的ESCC患者，FOXA1高表达组OS和DFS显著缩短(OS:P=0.048;DFS:P=0.047)。多因素生存分析显示，肿瘤浸润深度是影响ESCC患者预后的独立危险因素。结论 FOXA1在ESCC中高表达，其高表达与肿瘤大小、脉管内癌栓和低分化程度相关。FOXA1高表达组OS和DFS有预后较差的趋势，当患者的OS和DFS=24个月时，FOXA1高表达可能作为ESCC患者预后不良的参考指标。
1材料与方法
1.1临床资料
收集2007~2010年复旦大学附属中山医院胸外科收治的532例ESCC患者。患者术前均未接受过化疗或放疗。从档案中提取临床病理信息，包括：患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤位置和大小、分化情况、脉管内癌栓、神经束侵犯和淋巴结转移。所有病例均由两位高年资病理医师复核确认。
1.2方法
采用免疫组化SP法检测532例ESCC芯片组织中FOXA1的表达。严格按照试剂盒说明书操作，一抗FOXA1单克隆抗体（克隆号ab55178,Abcam公司）稀释比1∶300,使用罗氏免疫组化仪，将组织切片常规脱蜡、水化，在PBS缓冲液中冲洗，一、二抗孵育，DAB显色，苏木精衬染，乙醇脱水干燥，中性树胶封固。肿瘤组织阳性判断标准：FOXA1表达定位于细胞核，肿瘤细胞低表达定义为无染色、弱染色或强染色的肿瘤细胞<25%;肿瘤细胞高表达定义为=25%的肿瘤细胞中度染色或强染色。
1.3随访
1.4统计学分析
使用SPSS26.0软件进行统计学分析。χ2检验用于定性变量的单因素分析。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank法用于生存分析中的单因素分析，Cox比例风险回归模型用于生存分析中的多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1临床病理特征
3讨论
腺癌是欧美国家食管癌的主要组织学类型，在中国以鳞状细胞癌最常见。2013年，食管癌患者的5年总生存率为15%~25%。随着肿瘤综合治疗的应用，ESCC患者的生存率有所提高，据相关文献报道，我国ESCC患者的5年生存率约52.9%。在过去的几十年里，虽然有数百种与ESCC预后相关的蛋白被报道，但至今仍未发现能有效预测ESCC预后的蛋白。
FOXA1蛋白是FOX家族成员，是一种DNA结合蛋白，参与转录调控和DNA修复。2002年，Lin等首次报道食管癌中存在FOXA1蛋白高表达。相关性分析发现，FOXA1蛋白高表达与ESCC的脉管内癌栓(P=0.032)、分化程度(P=0.032)和肿瘤大小(P<0.001)相关。Xu等的研究发现，ES-CC中FOXA1蛋白高表达与患者预后不良无独立相关性，但与年龄<61岁、食管中段肿瘤或无淋巴结转移的ESCC患者预后差相关，与肿瘤大小无明显相关性。FOXA1表达在肿瘤最大径<3.5cm和=3.5cm两组中存在明显差异，肿瘤最大径<3.5cm更易出现FOXA1高表达，提示FOXA1表达与肿瘤大小呈负相关。FOXA1通过与基因的启动子结合，参与并介导调控细胞增殖，在前列腺癌中主要通过调控上皮－间质转化信号通路来影响肿瘤分化和转移。Sano等研究发现，ESCC中FOXA1蛋白高表达与淋巴结转移和预后不良有关；且通过体外干扰RNA实验证明，FOXA1参与食管癌细胞的侵袭和迁移；使用FOXA1siRNA处理食管癌细胞株可以下调CK7mRNA水平。张磊等研究结果表明，CK7是ESCC预后不良的分子标志物。文献报道ESCC中FOXA1存在较高的扩增频率(52.6%)。在食管腺癌中，FOXA1基因扩增频率为6.7%,且在所有基因扩增的病例中均发现FOXA1蛋白高表达。因此，进一步探究ESCC中FOXA1基因扩增及其机制，可能成为今后ESCC的药物治疗靶点。
单因素生存分析显示，肿瘤分化程度、脉管内癌栓、神经侵犯、浸润深度、淋巴结转移、临床分期与ESCC患者预后相关。多因素生存分析显示，肿瘤浸润深度是影响ESCC患者预后的独立危险因素。Kaplan-Meier生存曲线显示，ESCC中，FOXA1高表达组与FOXA1低表达组患者预后无明显差异；而在Ⅰ+Ⅱ期ESCC中，FOXA1高表达组患者的OS和DFS均有预后较差趋势。进一步分析显示，在OS和DFS=24个月的ESCC患者中，FOXA1高表达组OS和DFS预后较差，差异有统计学意义。本组研究结果显示，FOXA1高表达在OS和DFS=24个月的患者中可能存在预后预测价值。一项4444例浸润性乳腺癌组织芯片研究发现,FOXA1高表达与预后良好呈正相关，与肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结状态、Ki67、HER2表达和基底亚型呈负相关(P均<0.0001)。根据Thorat等研究，手术后辅助蒽环类药物化疗的乳腺癌患者中，FOXA1表达与良好的预后相关，FOXA1高表达可能提示低复发风险。Xu等研究提示FOXA1可作为ER阳性乳腺癌患者新辅助治疗化疗敏感性的预测指标，新辅助治疗前FOXA1表达与患者化疗反应差相关。在前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌的最新相关研究数据表明，FOXA1高表达有助于临床上的免疫逃逸以及化疗耐药性；FOXA1高表达介导的抑制STAT2DNA结合活性和干扰素信号基因表达抑制是不同类型癌症免疫逃逸的机制。FOXA1蛋白在预测食管癌预后和临床疗效的意义可进行深入探究。
综上，ESCC中存在一定比例的FOXA1高表达，且FOXA1高表达组患者的OS和DFS有较差趋势，当OS和DFS=24个月时，FOXA1高表达可能作为ESCC患者预后不良的参考指标。
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