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研究背景
“反复种植失败”（Recurrent Implantation Failure, RIF）是特指辅助助孕过程中多次胚胎移植均未成功植入的诊断术语。但是由于女性年龄、胚胎发育阶段和质量、新鲜或冷冻胚胎移植的情况，以及未成功植入的胚胎数量等差异，该术语没有准确定义。由于RIF定义的高异质性，导致了患者和生殖医学专业人员面临的几个挑战。首先，缺乏合理生物学依据或有效证据的情况下，使用低阈值来诊断RIF，接着提供多种诊断和治疗干预；不仅消耗了用于下一步治疗的费用，还可能使夫妇其他风险增加，如治疗引起的并发症或成功率下降。其次，在RIF研究中纳入失败次数太少，也导致了研究人群的异质性，产生了不可靠和矛盾的结果和结论。
近期ESHRE反复种植失败工作组及2022年卢加诺RIF研讨会的参与者撰写小组等更加准确定义了RIF。这些新方法认识到胚胎非整倍性是种植失败的最常见原因，在排除其他已知因素的情况下，如通液输卵管或宫腔病变。由于非整倍性的发生率与女性年龄密切相关，最近的定义考虑了移植胚胎的整倍性状态，或者通过植入前基因检测（PGT-A）直接确定，或者通过使用女性年龄来计算预期的整倍性概率。该信息用于估计随着移植胚胎数量增加而达到的预期累积植入或活产概率。如果该数值高于一个阈值，则被认为足够高以排除由于随机发生的非整倍性导致的种植失败，患者可以被诊断为RIF。
近期的一项初步的研究报告了在没有其他明显因素的情况下，整倍体囊胚在前三次连续单个胚胎移植中的持续植入和活产率相似；4429名女性中连续三次单个整倍体囊胚移植（SETs）达到了95.2%的累积植入率和92.6%的累积活产率。这些数据与文献报道的整倍体囊胚植入和活产率信息所形成的数学模型的预测结果一致。基于这些研究，因此辅助助孕人群中“真正”的不明原因RIF的发生率应低于5%。
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研究目的
尽管前三次整倍体囊胚累计植入率和活产率高达90%以上，但前三次均失败后的第四次和第五次整倍体囊胚移植的结局仍未知。如果第四次和第五次整倍体囊胚移植的植入率与前三次尝试相似，那么RIF的真实发生率可能远低于5%。如果在第四次和第五次移植时胚胎的植入潜力显著下降，这一发现可以用于识别一些真正的RIF患者以及可能阻止植入的生物学机制。因此，本研究在排除其他已知影响植入因素的情况下，三次移植失败后至少进行一次整倍体囊胚移植的临床妊娠和活产率是多少呢？
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研究方法
在 25 家生殖中心进行了一项国际多中心回顾性研究。研究期为 2012 年 1 月至 2022 年 12 月。共筛选123987例患者，共64572例整倍体囊胚移植。排出标准：既往在其他生殖中心有任何胚胎移植史、参与其他生殖中心任何未经筛选的胚胎移植史、父母核型异常、使用供体卵母细胞或代孕者、未经治疗的宫腔内子宫病变（如 息肉、平滑肌瘤）、先天性子宫异常、子宫腺肌病、输卵管积水、黄体转化前子宫内膜厚度 <6 mm、由于男性非阻塞性无精子症而穿刺睾丸精子、嵌合体胚胎移植、单基因疾病的植入前基因检测周期或结构染色体重排。卵巢刺激方案和胚胎学实验室程序（包括滋养外胚层活检）遵循每个中心的常规做法。通过全面的染色体筛选确定囊胚是否为整倍体。子宫内膜准备方案遵循参与中心的常规做法，包括人工周期、自然周期或改良自然周期。
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研究结果
共有 105 名（占总人口的 0.085%）患者符合标准，并在连续三次整倍体囊胚移植未能达到阳性妊娠试验后接受了至少一次额外的整倍体囊胚移植。第四和第五次整倍体囊胚移植的结果在参与中心之间相似。总体而言，第四和第五整倍体囊胚的活产率相似（40% vs 53.3%，RR = 1.33,95% CI = 0.93-1.9，P = 0.14）。敏感性分析不包括受精后第 7 天活检的囊胚、BMI >30 kg/m2 的女性、使用非射精或供精周期、双胚胎移植周期以及由于子宫内膜容受性测定测试结果而改变胚胎移植日期的周期产生了类似的结果。第四个整倍体囊胚的活产率与第一个胚胎相似（RR = 0.84,95% CI = 0.58-1.21，P = 0.29）。连续5次整倍体囊胚移植后的累积活产率为98.1%（95%CI=96.5-99.6%）。
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研究讨论及局限性
我们的结果表明通过五次整倍体胚胎移植可以实现98.1%的累计活产率,这表明在排出其他明显着床影响因素的情况下，胚胎是决定着床成功或失败的主要因素。即使将活产率作为主要结局衡量，真实不明原因RIF的发生率应小于2%。但是第六次整倍体囊胚是否也能达到类似的植入/活产率尚不清楚，还需要进一步的研究来确定。总之，我们的结果与其他研究共同表明应鼓励患者尝试更多次使用自己的配子；一旦排除了植入失败的已知病因，继续进行胚胎移植可能是最好的选择。
参考文献:
Gill P, Ata B, Arnanz A, et al. Does recurrent implantation failure exist? Prevalence and outcomes of five consecutive euploid blastocyst transfers in 123,987 patients. Hum Reprod. 2024;39(5):974–980.
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