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自打靶向药物问世以来给肺癌患者带来了新的希望，但是靶向药物并不能根治肺癌，它也可能失效，这让不少患者和家属担忧肺癌靶向药物的耐药问题：
图源：觅健APP
今天觅健科普君就来跟大家介绍一下如何判断是不是出现靶向药物耐药了？耐药了该怎么办？
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什么是靶向药耐药[1]？
当靶向治疗药物产生耐药性时，疗效会显著下降，继续使用不仅对疾病治疗没有帮助，还可能增加药物的副作用。
耐药性可以分为两种：一种是先天性耐药，另一种是获得性耐药。
先天性耐药现象是指即使患者的人表皮生长因子受体存在可用作靶向治疗的突变，但如果同时天然携带某种基因突变（如KRAS基因），那么这些患者可能从一开始对特定的靶向药物反应不佳。换句话说，由于这些基因突变的存在，会导致靶向药物对于患者的效果大打折扣，有的患者在使用这些药物4到5个月后就会出现耐药情况[1]。
获得性耐药就像是肿瘤细胞在和药物的斗争中学会了“变招”。本来药物是针对肿瘤的某个特定弱点（靶点）来攻击的，但随着药物不断地对这个弱点进行打击，肿瘤细胞为了生存，就会想办法改变自身的基因，产生新的突变。这些新的突变帮助肿瘤细胞避开药物的攻击，使得原本有效的药物不再能有效地打击肿瘤，这就是所谓的获得性耐药。简单来说，就是肿瘤细胞在药物的压力下“进化”了，变得对药物不再敏感。
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如何判断是否出现了靶向药耐药？
临床上通常用以下方式判断：
影像学检查变化：通过CT等影像学检查，若原有病灶出现了增大，或者出现了脑部等远处器官的转移灶，以及肝脏、淋巴结、肾上腺等常见转移灶的出现，这都可能表明患者已经发生耐药。
肿瘤标志物变化：检测特定蛋白或其他分子的水平，如果发现这些标志物的水平持续上升或波动较大，可能表明靶向治疗的效果不理想，这种情况常常提示着患者可能已经出现了耐药。
基因检测结果：检查结果提示了出现相关的耐药突变，这是判断耐药的一个重要指标。
图源：摄图网
除此之外，当患者产生耐药性时，靶向药物控制不住肿瘤细胞的生长，会导致肿瘤增大，或者向远处转移，此时患者会出现一定的症状：如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽；或者癌细胞脑转移后患者会出现头晕、头痛，没有原因的呕吐；骨转移患者表现为疼痛、压迫神经等。这时可以肯定，患者肯定是对靶向药物产生耐药性了。最好的方法是定期去医院复查，判断靶向药物是否真的耐药，及时更换治疗策略，以免耽误病情[1]。
当靶向药物耐药时，可分为几种情况[1]：
1.缓慢耐药即肿瘤体积未见减小，肿瘤标志物略有增高。此时只要定期观察，继续服药即可。
2.局部耐药即原发灶控制很好，还有缩小迹象，但是远端发生转移，如骨转移、脑转移等，这时靶向药物还是继续有效，只需要对局部症状进行治疗。
3.爆发性耐药即肿瘤体积明显增大，肿瘤标志物上升较快，并伴随局部转移、患者症状加剧等情况，说明靶向药物没有效果或者药效不足以控制肿瘤，这时一定要更换治疗方案，最好不要再继续服用之前的靶向药物了。
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出现靶向药耐药后该怎么办？
对于出现靶向药耐药，最好的方法就是再做一次病理活检，进行相应的基因检测。常见的二次基因检测样本有从肿瘤部位取得的组织样本、血液样本等。
特别提醒：如果未进行活检检测，就盲目更换治疗方案，有可能导致治疗无效，以至于耽误治疗时间，加重病情。
通过检测，能够大概了解患者发生耐药的原因。比如人表皮生长因子受体（EGFR）突变患者服用第一代靶向药物后出现耐药，50%～60%是因为再次发生基因突变，这种突变为T790M突变，此时患者用第三代靶向药物，效果是非常好的[1]。
三代靶向药物产生耐药性后，还需要医生对疾病进展进行详细评估[2]，一般有3种情况：
对于局部病灶的缓慢进展（即控制时间超过6个月；原有肿瘤略有增长或新增1至2个非靶病灶；无症状或症状没有变化），采取以下策略：
继续使用三代靶向药物，并考虑结合贝伐珠单抗和/或化疗。
除此之外，还应考虑进行广泛的生物标志物检测，包括EGFR突变，以确定是否有其他可作用的靶点。
对于孤立进展（即控制时间超过3个月，进展限于单一的颅外病变或仅在颅内发生，无症状或仅有单一转移引起的症状），可以采取以下策略：
可以继续使用三代靶向药物，并结合局部治疗。
对于全身性进展（即病灶明显增大或原有症状加重，或出现多个远处转移灶），可以采取以下策略：
如果有条件进行组织活检，可以进行组织基因检测，并根据结果选择合适的靶向药物治疗。
如果患者不适合组织活检，并且有胸腔积液，可以考虑进行胸水基因检测。
如果两者都不可行，可以考虑血液基因检测。根据检测结果选择相应的靶向药物治疗。
图源：摄图网
除了T790M突变，还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增，这时建议继续使用原来的靶向药物，再加上MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼等）。
剩下的非T790突变、非C-MET基因扩增的患者，可以选择标准的含铂两药联合方案，同样能获得一定的疗效，并且毒副作用可耐受（年老体弱的患者，可以考虑用培美曲塞二钠等单药的化疗）。
此外，还有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗[1]。
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是否有办法可以提高靶向药物疗效，延缓耐药？
目前的几项研究表明，EGFR-TKI与其他方案联合治疗可以提高疗效：
EGFR-TKI(一种针对EGFR的特异性抑制剂)联合局部放疗能够改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期[3]。
EGFR-TKI联合化疗可改善客观缓解率和无进展生存期，尤其在EGFR L858R突变的患者中有更好的生存获益[4]。
EGFR-TKI联合抗血管生成药物改善治疗效果，延缓疾病进展，改善生存期[5,6]。
无进展生存期和总生存期的延长，一定意义上也意味着靶向药耐药时间延缓，患者能够活得更久、并且活得更有质量。
面对靶向药物耐药，我们不需要过于焦虑，保持积极态度，与医生密切沟通，及时进行必要的检测和治疗调整。相信医学的进步会带来新的治疗方法和希望，保持信心，与医疗团队携手共同寻找最适合您的治疗方案。
