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阿美替尼，作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在治疗携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中，宛如一位“超级英雄”，展现出了令人瞩目的疗效。然而，正如每个超级英雄都会遇到强大的反派一样，阿美替尼也面临着一个难以回避的挑战——耐药性的出现。
图源：觅键APP
那么今天觅健科普君将带大家深入了解阿美替尼的耐药原因，以及耐药后的应对策略。
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阿美替尼耐药机制
阿美替尼常见的耐药机制有以下几点[1]：
EGFR继发性突变：目前报道的三代EGFR-TKI的耐药机制主要包括EGFR继发性突变，常见的为C797X突变。在阿美替尼治疗后，约21%的耐药患者出现EGFR C797X突变。
旁路激活：在旁路激活方面，阿美替尼最常见的耐药机制为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α（PIK3CA）基因突变，约占19%。
Lipocalin 2 (LCN2)-MMP-9信号通路：研究表明，LCN2-MMP-9信号通路在阿美替尼耐药中扮演了重要角色，与非小细胞肺癌细胞对阿美替尼的耐药性密切相关。
组织学转化：有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时也会出现耐药问题.
02
阿美替尼耐药后的治疗策略
阿美替尼等靶向药的耐药问题，一直是医生们和患者头疼的问题，如今医学界研究了不少针对阿美替尼耐药后的治疗策略[1]：
其他第三代EGFR-TKI:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者，可换用另一种三代EGFR-TKI。这表明，如果患者对阿美替尼产生耐药或不能耐受其不良反应，可以考虑更换为其他三代EGFR-TKI，如奥希替尼等。
第四代EGFR-TKI：针对EGFR C797X继发突变而开发的药物，目前尚无药物上市，但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段。
旁路激活导致的耐药：可联合特定的靶向药物治疗，如MET抑制剂、RET-TKI、ALK-TKI等。
组织学转化：针对小细胞肺癌转化，则可采取铂/依托泊苷化疗；鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。
当耐药机制不明确或治疗方案不可及时，则建议采取含铂化疗，或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案，或参加临床研究。
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阿美替尼临床成绩
虽然使用靶向药物会出现耐药问题，但它并非一无是处，以阿美替尼为代表的靶向药物在临床上的表现依然优异：
APOLLO研究结果显示，阿美替尼对于既往接受过治疗的T790M突变非小细胞肺癌患者的客观缓解率为68.9%，疾病控制率为93.4%。无进展生存期（PFS）是当前晚期肿瘤靶向治疗疗效评价的“金标准”之一，阿美替尼同样表现不俗，以12.3个月的中位PFS（mPFS）成绩在同类药物中脱颖而出[2]。
阿美替尼不仅疗效显著，而且安全性高，耐受性良好，3级及以上药物相关不良事件发生率、减量率、暂停用药率低。
阿美替尼耐药是治疗非小细胞肺癌过程中的一个现实挑战，但随着医学不断发展，我们也迎来了不少的的应对策略，相信在未来靶向治疗能帮助到更多的肿瘤患者！
