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《NEJM医学前沿》周二【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
2001年，伊马替尼获批用于治疗携带BCR-ABL突变的胃肠道间质瘤，预示肿瘤治疗进入靶向治疗新时代。此后，免疫疗法登上历史舞台，这些进展推动了近年来癌症相关死亡率大幅降低。然而，癌症的完整基因组检测结果发现，多种癌症有共同的基因起源，表明人们可以在不同肿瘤中寻找关键靶点，由此推动肿瘤治疗进入泛肿瘤疾病治疗（tumor-agnostic therapies）时代。
泛肿瘤疾病治疗是癌症治疗中一种相对较新的策略，其重点是靶向驱动肿瘤生长的特定基因改变，而非根据肿瘤部位或原发组织来治疗肿瘤。泛肿瘤疾病治疗背后的机制在于某些基因突变可能是癌症发生和发展的驱动因素，而与肿瘤部位无关。
2017年，美国食品药品管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于治疗所有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤，预示着泛肿瘤疾病治疗的起始。这一革命性的进步不仅打破了传统的治疗和临床试验模式，也预示着精准医学进入了一个新时代。
我们根据NEJM、CA-CANCER J CLIN等杂志的论文，综述泛肿瘤疾病治疗的原理、目前已获批的靶点和药物及未来方向。
尽管癌症治疗进展迅速，但由于研究手段的局限性，药物开发和临床试验范围仍然受限。传统化疗药物开发通常基于癌症原发部位和组织学亚型（图1）。尽管近年来靶向药物和免疫药物已经开始针对特定肿瘤生物标志物，但这种传统的药物研发模式最初并未充分探索药物的泛肿瘤疾病治疗的疗效。
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图1. 不同肿瘤治疗模式下的药物开发
传统的1期试验主要明确药物的安全性和剂量，一旦推荐剂量确定，便会进入2期试验，评估其在特定癌症患者群体中的疗效，如总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。然而，随着人们发现基因异常在多种肿瘤中普遍存在，基于靶向/免疫疗法在多种癌症类型中均可能有效的2期篮式试验登上历史舞台（图2）。近年来，这种生物标志物驱动的临床试验已展现出良好的效果。多种药物已被证明对具有相同基因改变的癌症类型有效，并获批相应适应证。
对于极其罕见的癌症患者，这些药物的批准尤为重要。例如，对于携带BRAF V600突变的成釉细胞瘤或多形性黄色瘤型星形细胞瘤患者，开展一项仅针对该类患者的临床试验几乎是不可能的，因为这些癌症极为罕见，可能需要数十年才能完成试验。相反，这些患者可以参加专门针对所有BRAF V600突变肿瘤的篮式试验，接受达拉非尼+曲美替尼的联合治疗，并获得显著疗效。正是这些汇总的试验数据，为该药物组合获批泛肿瘤疾病治疗适应证奠定了基础。
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图2. 泛肿瘤疾病治疗与篮式试验
迄今为止，已有六种生物标志物获得了晚期实体瘤患者的泛肿瘤疾病治疗适应证（图3）。![]()
可靶向基因突变的发生率在不同癌症中发生率差异较大，突显对所有癌症患者进行检测的必要性，尤其是晚期或转移性疾病患者替代疗法有限或不可用的情况下更是如此。一项研究表明，在一个泛肿瘤队列中，NTRK和RET融合变异的发生率分别为0.3%和1.6%，而高肿瘤突变负荷（TMB）的发生率则高达16.1%。DNA错配修复缺陷和高微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）肿瘤的高突变负荷导致新抗原累积，具有很高的免疫原性。这种免疫原性是免疫检查点抑制剂（ICI）用于治疗dMMR/MSI-H癌症的理论基础。据估计，恶性肿瘤患者中dMMR/MSI-H的发生率约为3%，其中dMMR/MSI-H出现频率最高的为子宫内膜癌和胃肠道恶性肿瘤。帕博利珠单抗和dostarlimab均已证明具有泛肿瘤治疗的疗效，并已获准用于治疗所有具有dMMR/MSI-H状态的实体瘤。帕博利珠单抗。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合从而阻止PD-1与肿瘤细胞上的配体PD-L1/L2相互作用。目前，帕博利珠单抗是唯一获批用于两种泛肿瘤疾病治疗适应证的药物：包括TMB≥10突变/Mb的肿瘤（中枢神经系统肿瘤除外）和dMMR/MSI-H肿瘤。人们对KEYNOTE-164、KEYNOTE-158和KEYNOTE-051三项非随机临床试验中504名患者进行了汇总分析，以分析帕博利珠单抗单药治疗dMMR/MSI-H癌症的疗效。结果显示，帕博利珠单抗的ORR为33.3%，完全缓解率为10.3%，中位缓解持续时间达63.2个月。对KEYNOTE-164和KEYNOTE-158的总生存期（OS）汇总分析结果表明，中位OS达27.8个月。尽管不同肿瘤的缓解率存在差异，但帕博利珠单抗作为一种泛肿瘤疾病治疗药物的活性已被确立，这也是FDA批准其用于治疗先前接受过全身治疗后病情仍进展的不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤（包括成人和儿童患者）的依据。然而，由于在一组27例中枢神经系统恶性肿瘤患者中观察到缓解率较低（仅为4%），FDA将中枢神经系统恶性肿瘤列为限制使用。dostarlimab。dostarlimab与帕博利珠单抗相似，在高免疫原性肿瘤中具有相似的疗效，并具有相似的毒性。dostarlimab目前已获批用于dMMR/MSI-H泛肿瘤疾病治疗的适应证。dostarlimab对dMMR/MSI-H实体瘤的疗效是根据1期GARNET试验数据确定的。该项试验纳入了既往接受过全身治疗但疾病进展的dMMR/MSI-H子宫内膜癌和非子宫内膜癌患者。在子宫内膜癌队列143名患者中，ORR为45.5%，16.1%的患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间未达到，缓解持续时间≥24个月的比例高达83.7%。在一项包括非子宫内膜癌患者和子宫内膜癌患者的汇总分析中，209名患者的ORR为41.6%，9.1%的患者达到了CR。中位缓解持续时间为34.7个月；95.4%的患者持续时间≥6个月。GARNET研究对327例患者进行了期中分析，其中包括141例（43.1%）dMMR子宫内膜癌患者、105例（32.1%）dMMR结直肠癌患者和81例（24.8%）其他dMMR肿瘤患者。ORR为44.0%，中位缓解持续时间未达到（1.1个月8~47.21个月），中位PFS为6.9个月，中位OS未达到（95% CI，31.6个月~未达到）。NTRK融合是由于染色体重排，导致NTRK基因（NTRK1、NTRK2和NTRK3）之一与其他基因融合。这种融合形成了异常的肿瘤蛋白，进而引起受体酪氨酸激酶（TRK）不依赖配体的异常激活。在正常情况下，TRK由NTRK基因编码，负责调控多种细胞功能。然而，NTRK融合导致的异常激活会促进细胞生长和存活，从而推动肿瘤发生和发展。NTRK融合在成人肿瘤中的发生率为0.31%，在儿童肿瘤中的发生率为0.34%，而在一些结构变异病例中，这一比例可高达1.6%。NTRK融合在甲状腺癌、胶质瘤和乳腺癌中较为常见。此类肿瘤可接受NTRK抑制剂拉罗替尼或恩曲替尼靶向治疗。目前，这两种药物均已获得FDA批准用于治疗携带NTRK融合的实体瘤患者，而不受肿瘤原发部位的限制。拉罗替尼是一种口服的小分子TRK选择性抑制剂。在153例接受拉罗替尼单药治疗并有可评估疾病的患者中，ORR为79%，16%患者获得CR。中位缓解持续时间为35.2个月，中位PFS为28.3个月，中位OS为44.4个月。59%的患者缓解持续时间超过24个月。恩曲替尼是另一种可口服的TRK小分子抑制剂，除了与拉罗替尼具有相同的TRK抑制作用机制外，恩曲替尼还对ROS1和ALK具有活性，因此可作为一种多激酶抑制剂控制癌症进展并改善生存。三项1/2期NTRK融合阳性晚期实体瘤试验的汇总分析结果显示，在54例晚期或转移性实体瘤且NTRK融合阳性的成年患者中，ORR为57%，4例患者出现CR。中位缓解持续时间为10个月。56%的缓解持续时间≥12个月。据估计，近五分之一癌症的肿瘤突变负荷（TMB）≥10突变/Mb，其中黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、膀胱癌、肺癌和小肠癌中高TMB肿瘤的发生率最高。由于高TMB肿瘤比低TMB肿瘤具有更高的新抗原负荷，理论上它们可以触发免疫反应，导致癌细胞被识别和消灭。因此，高TMB状态已被探索作为免疫检查点抑制剂疗效的预测性生物标志物。在102例TMB≥10突变/Mb的患者中，帕博利珠单抗单药治疗的ORR为29%，4%的患者达到CR。中位缓解持续时间未达到，50%患者缓解持续时间≥24个月。中位PFS和OS分别为2.1个月和11.7个月。在癌症患者中，BRAF V600E基因突变发生率达3%，其中甲状腺癌和黑色素瘤的发生率最高。有人建议使用BRAF和MEK抑制剂对BRAF及其下游MEK进行双重抑制，作为BRAF V600基因变异癌症的治疗策略。达拉非尼和曲美替尼在多种肿瘤中显示出优良的疗效，从而使其作为一种泛肿瘤疾病治疗策略获得FDA批准。研究者对达拉非尼和曲美替尼联合治疗转移性黑色素瘤的三项随机对照试验数据进行了汇总分析，结果显示联合治疗组的ORR高达 64%，中位PFS为11.4个月，中位OS未达到。BRF113928研究对非小细胞肺癌（NSCLC）进行了评估，纳入未接受过治疗和曾接受过治疗的转移性NSCLC患者。联合用药组的ORR和ORR分别为68%和64%。未接受过治疗患者的PFS和OS分别为10.8个月和18.2个月，既往接受过治疗患者的PFS和OS分别为10.2个月和17.3个月。一项具有里程碑意义的篮式试验是NCI-MATCH H组（EAY131-H），该试验纳入了除黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌以外的BRAF V600E突变实体瘤患者。此外，TAPDOLE试验汇总了儿科患者群体的数据，其中包括需要全身治疗的高级别胶质瘤和低级别胶质瘤儿科患者，结果显示ORR为46.6%，PFS为20.1个月。RET融合结构变异的发生率约为1.6%，甲状腺癌和非小细胞肺癌中出现的频率最高。RET融合可通过多激酶抑制剂（凡德他尼）和选择性RET抑制剂（如塞普替尼）进行靶向治疗。FDA已批准塞普替尼治疗携带RET融合的实体瘤患者，无论其原发部位如何。塞普替尼是一种RET激酶小分子抑制剂，对RET改变（包括融合和突变）具有选择性和高效力。LIBRETTO-001试验纳入携带RET改变的晚期实体瘤患者，结果显示塞普替尼在NSCLC和甲状腺髓样癌中具有令人鼓舞的活性。例如，在既往接受过治疗的NSCLC患者（n= 247）和未接受过治疗的NSCLC患者（n= 69）中，ORR分别为61%和84%。此外，两组患者的中位PFS分别为24.9个月和22个月。两组的中位OS均未达到。在甲状腺髓样癌患者中，ORR为79%。在45名罹患其他癌症（不包括肺癌和甲状腺癌）的患者中，ORR为43.9%。基于这些数据，FDA 批准塞普替尼用于治疗携带RET融合的晚期实体瘤患者。除了塞普替尼外，普拉替尼对RET融合阳性的实体瘤（不包括肺癌和甲状腺癌）也有泛肿瘤疗效，ORR为57%。无论肿瘤类型或RET融合类型如何，均可观察到疗效。尽管该疗法尚未获得FDA批准用于泛肿瘤疾病治疗，但已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，其中包括胆道癌。伴有FGFR1重排的髓系/淋巴系肿瘤，又称8p11综合征，是一种较为罕见的侵袭性血液肿瘤，在临床上有多种表型。这类血液恶性肿瘤的临床预后较差，异体干细胞移植曾被认为是最佳治疗方法，并有治愈的可能。目前，FDA已经批准佩米替尼用于治疗复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤中带有FGFR1基因重排的成人患者。这是首个针对血液系统恶性肿瘤的泛肿瘤疾病治疗的适应证。在18例伴有或不伴有髓外疾病的慢性期髓系疾病患者中，14例达到了CR（78%）。中位缓解持续时间未达到。在所有28名患者中，细胞遗传学完全缓解率为79%。FDA还批准佩米替尼用于治疗FGFR2阳性胆管癌。各种实体瘤中都可观察到HER2过表达，包括乳腺癌、胃癌、胆管癌、膀胱癌、胰腺癌和妇科肿瘤。HER2过表达与肿瘤侵袭性高、预后不良、疾病复发风险升高以及化疗疗效有限有关。针对HER2蛋白表达、基因扩增和基因突变的治疗已在各种肿瘤类型中得到认可。HER2靶向疗法最初被批准用于乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肺癌。德曲妥珠单抗已获批用于HER2表达的乳腺癌和胃癌、HER2突变的NSCLC以及HER2低表达的转移性乳腺癌。在DESTINY-PanTumor-02试验的主要分析中，267名患者接受了治疗，涉及7类肿瘤队列：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌和其他HER2 IHC2+或IHC3+表达的肿瘤。总体而言，所有患者的ORR为37.1%（n= 99），所有组别均观察到应答。在中心确诊的HER2 IHC3+患者中（n= 75），ORR为61.3%；其中子宫内膜癌ORR为84.6%，宫颈癌为75.0%，卵巢癌为63.6%，膀胱癌为56.3%，胆道肿瘤为56.3%，胰腺癌为0%（n=2）。这些研究结果表明，德曲妥珠单抗有可能成为HER2表达实体瘤患者的一种很有前景的治疗方法，适用于各种肿瘤类型。MYPathway Her2篮式试验数据也支持在多种HER2阳性癌症中使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗进行HER2联合靶向治疗。HER2扩增和/或过表达患者的ORR为25.9%。数据显示，KRAS野生型患者与KRAS突变患者的疗效存在明显差异：KRAS野生型患者的ORR高达28.1%，而KRAS突变患者的ORR仅为7.1%。在HER2扩增患者亚群中，基于IHC表达的差异非常明显。IHC3+表达患者的ORR为41.0%，IHC 2+表达患者的ORR为21.9%，相比之下，IHC 1+表达患者的ORR仅为8.3%，而HER2阴性患者没有任何应答。目前的泛肿瘤疾病疗法已获批用于复发/难治性病例；在现实世界中，这是治疗的最后选择。然而，新出现的临床数据表明，靶向疗法和免疫疗法在早期治疗中效果更好。在一项针对有MSI-H和dMMR改变的早期直肠癌患者的小型研究中，12例接受dostarlimab单药治疗的患者均获得临床CR。其他许多针对肿瘤靶点的新辅助治疗研究也显示了更高的应答率。
泛肿瘤疾病治疗范围可以在三个方向上不断扩大：更多的治疗靶点、更多具有泛肿瘤疾病治疗活性的药物以及更多可能适用的疾病。KRAS G12C。KRAS是人类癌症中最重要的致癌驱动因子，80%以上的突变发生在密码子12。KRAS G12C改变大约见于14%的NSCLC、3%~4%结直肠癌以及多种实体瘤，如阑尾癌（3%~4%）、胰腺癌（1%~3%）、小肠癌（1%~3%）、胆道癌（1%）、子宫内膜癌（1%~2%）和卵巢癌（1%~2%）。遗憾的是，除了NSCLC患者外，KRAS G12C驱动的实体瘤患者目前还没有获批的靶向治疗方案。越来越多的数据表明，KRAS G12C是一种潜在的可药物治疗的靶点，可以通过使用选择性KRAS G12C抑制剂（索托拉西布、adagrasib和divarisib）抑制多种肿瘤类型，包括胰腺癌和胃肠道癌症。
新出现的其他靶点。其他具有泛肿瘤疾病治疗数据的靶点包括TP53 Y220C突变和FGFR2融合。PC14586是一种小分子结构校正剂，对P53 Y220C突变蛋白有很强的亲和力，能将其诱导回健康的原始形态。这使P53的转录能力得以恢复，最终产生强效抗肿瘤作用。早期临床数据显示，P53和KRAS野生型成为潜在的泛肿瘤疾病治疗靶点，在接受过大量治疗的多种实体瘤患者中取得了初步疗效。泛表皮生长因子受体（FGFR）抑制剂厄达非替尼在涵盖16种肿瘤类型的217名患者中进行了研究。数据显示ORR为30%。更强效的 FGFR2选择性抑制剂lirafugatinib (RLY4008)）也获得了有希望的早期临床数据，目前正在不同肿瘤中分别开展临床研究。
泛肿瘤疾病治疗是肿瘤学的一次根本性变革，它不再拘泥于传统的根据肿瘤起源或部位对肿瘤进行分类的方法，而是将目标锁定在驱动恶性肿瘤生长的特定基因异常上。传统癌症疗法通常是根据癌症的原发组织，针对特定类型的癌症开发的。泛肿瘤疾病治疗观念扩大了特定治疗的潜在患者人群，只要他们具有共同的生物标志物，无论其最初的癌症类型如何。这使得更多患者有可能从相同的靶向治疗中获益。其次，泛肿瘤疾病治疗观念鼓励医护人员将基因组检测及其他检测纳入诊断流程。随着越来越多的泛肿瘤疾病治疗药物获得批准，基因组检测成为确定患者最有效治疗策略的关键步骤。最后，泛肿瘤疾病治疗促进了个性化医疗或个体化治疗的概念。医生可以根据肿瘤的基因图谱量身定制治疗方案，确保患者接受直接针对癌症根本病因的治疗。因此，随着泛器官疾病治疗的批准，癌症治疗的未来即将到来，它超越了组织学和肿瘤部位的界限，可为患者提供个性化、生物标志物驱动的治疗，有望提供更有效、毒性更低的干预措施。
参考文献
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