不同治疗方案针对晚期或不可切除血管肉瘤的单中心研究

彭瑞清, 徐步舒, 刘园园, 等. 不同治疗方案针对晚期或不可切除血管肉瘤的单中心研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(1):74-81. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210507-00368.

 摘   要 

目的

评价不同内科方案治疗晚期或不可切除血管肉瘤的有效性和安全性。

方法

采用单中心回顾性研究方法，选取2005年1月至2020年8月于中山大学肿瘤防治中心治疗的晚期或不可切除的血管肉瘤患者55例，其中接受以阿霉素为主的一线联合化疗(阿霉素组)34例，接受阿霉素或脂质体阿霉素联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇方案一线化疗(联合组)12例，接受紫杉醇为主的一线化疗(紫杉醇组)4例，接受抗血管生成靶向治疗6例，接受程序性死亡受体1(PD－1)抗体联合抗血管生成靶向治疗2例。靶向和免疫联合靶向治疗包括5例一线治疗及3例二线治疗。采用实体瘤的疗效评价标准1.1标准评价疗效，药物不良反应根据常见不良反应事件评价标准4.0版本评价。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。

结果

阿霉素组34例患者中部分缓解(PR)18例，中位无进展生存时间(PFS)为4.5个月，中位总生存时间(OS)为15个月。联合组12例患者中PR 4例，中位PFS为4个月，中位OS为19个月。紫杉醇组4例患者中PR 2例，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。抗血管生成靶向治疗6例患者中PR 1例，中位PFS为3个月，中位OS为16个月；2例PD－1抗体联合培唑帕尼或安罗替尼的患者均取得PR，PFS分别为17个月和>16个月。原发于肺、肝、脾血管肉瘤患者的中位PFS(7.5个月)优于其他原发部位患者(3.0个月， P＝0.028)，女性血管肉瘤患者的中位OS(20个月)优于男性患者(12个月， P＝0.045)。肿瘤原发部位、性别、年龄及治疗方案均不是血管肉瘤患者预后的独立影响因素(均 P>0.05)。联合组出现3~4级心脏不良反应2例。

结论

以蒽环类或以紫杉类为主的化疗在晚期血管肉瘤中仍是主导地位，抗血管生成靶向药物联合PD－1抗体在部分血管肉瘤中可见一定疗效，疗效维持时间长，且不良反应可控。

【关键词】血管肉瘤；化疗；靶向或免疫治疗；有效性；安全性

血管肉瘤属于罕见的软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的比例<2%，年发病率约2/10万~3/10万，其恶性程度高，侵袭性强，可起源于全身各器官组织，容易复发和转移。早期血管肉瘤以手术为主，患者中位生存时间约为30~50个月，约有16%~44%的患者初诊时即为晚期或不可手术。晚期或不可切除的血管肉瘤患者预后差，目前主要推荐以蒽环类或紫杉类为主的方案化疗，化疗有效率为16%~46%，中位生存时间约8~19.5个月。由于血管肉瘤发病率低，目前的研究多为小样本研究报道或个案报道。本研究中，我们总结了2005年1月至2020年8月于中山大学肿瘤防治中心治疗的55例晚期或不可切除血管肉瘤患者的临床资料，分析了患者使用不同治疗方案的安全性和有效性，为优化晚期或不可切除血管肉瘤患者的内科治疗提供依据。

资料与方法

1．临床资料：

选取自2005年1月至2020年8月于中山大学肿瘤防治中心接受内科治疗的55例晚期或不可切除血管肉瘤患者。所有患者均经我院病理明确诊断，且所有患者均有完整的临床和随访资料。

2．治疗方案：

治疗方案主要分为：(1)以阿霉素为主的一线联合化疗方案，以下表述为阿霉素组，其中包括AI方案(阿霉素50 mg/m²+异环磷酰胺7.5 g/m²)、CAV与IE交替方案(阿霉素50 mg/m²+环磷酰胺1.2 g/m²+长春新碱2 mg和异环磷酰胺7.5 g/m²+依托泊苷500 mg/m²交替)、AI方案或CAV与IE交替方案联合贝伐珠单抗(7.5 mg/kg)方案；(2)阿霉素或脂质体阿霉素联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇方案(阿霉素或脂质体阿霉素均为50 mg/m²，紫杉醇为175 mg/m²，白蛋白结合型紫杉醇为260 mg/m²)，以下表述为联合组；(3)紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇方案(紫杉醇为175 mg/m²，白蛋白结合型紫杉醇为260 mg/m²)，以下表述为紫杉醇组；(4)抗血管生成靶向药物治疗(培唑帕尼一线治疗和二线治疗，600~800 mg/d；安罗替尼一线治疗，12 mg/d，服药2周停药1周；或舒尼替尼一线治疗，37.5 mg/d，服药4周停药2周)，以下表述为单药抗血管生成靶向组；(5)程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)抗体联合抗血管生成靶向药物治疗(帕博利珠单抗联合培唑帕尼一线治疗，卡瑞利珠单抗联合安罗替尼二线治疗)，以下表述为免疫+靶向组。

3．研究终点：

主要研究终点为临床疗效和安全性。所有患者治疗前4周均接受基线影像学检查，每2个疗程治疗后进行影像学检查评估疗效，采用实体瘤的疗效评价标准1.1版本评价疗效，药物不良反应根据常见不良反应事件评价标准4.0评价。临床评估疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。有效率为CR+PR，安全性观察指标包括血液学和非血液学不良反应。

4．随访：

定期以电话方式对患者进行随访，记录患者的生存情况，收集患者的无进展生存时间(progression free survival, PFS)和总生存时间(overall survival, OS)。PFS定义为从患者接受内科治疗开始到疾病进展的时间，如果患者疾病未进展，则按照最后一次随访日期计算PFS。OS定义为从患者接受内科治疗开始到任何原因导致的死亡的时间，如果患者未死亡，则按照最后一次随访日期计算OS。随访截至2021年2月28日，随访时间为2~67个月，中位随访时间为18个月。全组55例患者均获得随访。

5．统计学方法：

使用SPSS 25.0软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α＝0.05。

结  果

一、临床病理特征

55例晚期或不可手术的血管肉瘤患者中，男36例，女19例，年龄25~83岁，中位年龄为51岁。<60岁28例，≥60岁27例。原发部位为头颈部或头皮23例，中位年龄为68岁，<60岁3例，≥60岁20例。其他原发部位32例，其中肺7例(中位年龄31岁)，四肢7例，心脏5例，肝脏2例，脾脏2例，其他9例；其他原发部位血管肉瘤患者中位年龄为47岁，<60岁25例，≥60岁7例。

阿霉素组34例患者，其中接受AI方案化疗17例，CAV交替IE方案化疗11例，AI方案或CAV交替IE方案联合贝伐珠单抗治疗6例；联合组12例；紫杉醇组4例；以上化疗方案均为一线化疗。单药抗血管生成靶向组6例(培唑帕尼一线治疗和二线治疗各2例，安罗替尼一线治疗1例，舒尼替尼一线治疗1例)，免疫+靶向组2例(帕博利珠单抗联合培唑帕尼一线治疗1例，卡瑞利珠单抗联合安罗替尼二线治疗1例)。2例接受二线培唑帕尼靶向治疗及1例接受二线卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗的患者均为接受一线化疗后失败者。

二、预后

全组患者中位PFS为4个月(95% CI为3.3~4.7个月)，全组患者中位OS为15个月(95% CI为10.1~19.9个月，图1)。

1．一线治疗患者的预后：

阿霉素组34例患者中，PR 18例，中位PFS为4.5个月，中位OS为15个月。接受AI方案化疗的17例患者中，PR 11例，中位OS为15个月；CAV交替IE方案组11例患者中，PR 5例，中位OS为20个月。联合组12例患者中，PR 4例，中位PFS为4个月，中位OS为19个月。紫杉醇组4例患者中，PR 2例，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。在近期疗效(CR+PR)方面，AI一线化疗效果最佳，各种化疗方案的中位PFS均无明显差异(均P>0.05)，而CAV交替IE方案组和联合组患者的中位OS较长(20和19个月，图2)。

2．免疫±靶向治疗患者的预后：

免疫±靶向治疗的8例患者中，PR 3例，中位PFS为3个月，中位OS为24个月。单药抗血管生成靶向组6例患者中，PR 1例(培唑帕尼二线治疗患者)，SD 2例，中位PFS为3个月，中位OS为16个月，获得PR患者的PFS为14个月，OS为24个月。免疫+靶向组的2例患者均获得PR，血管肉瘤原发部位分别为肝和左小腿，PFS分别为17个月和>16个月(仍在随访中)。

3．不同原发部位血管肉瘤患者的预后：

全组患者中，常见原发部位为头颈部皮肤和肺(图3，图4，图5)。头颈部或头皮血管肉瘤患者(23例)中，PR 15例，中位PFS为3个月，中位OS为12个月。原发于肺血管肉瘤患者(7例)中，PR 4例，中位PFS为8个月，中位OS为20个月。其他原发部位血管肉瘤患者的预后见表1。

三、预后影响因素分析

单因素分析显示，原发于肺、肝、脾血管肉瘤患者的中位PFS(7.5个月)优于其他原发部位患者(3.0个月，P＝0.028；图6)。女性血管肉瘤患者的中位OS(20个月)优于男性患者(12个月，P＝0.045；图7)。不同年龄患者的中位OS(分别为15和16个月)差异无统计学意义(P＝0.803；图8)。多因素分析显示，肿瘤原发部位、性别、年龄及治疗方案均不是血管肉瘤患者预后的独立影响因素(均P>0.05，表2)。

四、不良反应

阿霉素组患者最常见的不良反应为骨髓抑制，其中3~4级白细胞下降患者14例(41.2%，14/34)，3~4级血小板下降6例(17.6%，6/34)，3~4级心脏不良反应2例(5.9%，2/34)，其余不良反应多为轻度，包括恶心呕吐、转氨酶升高、肌酐升高、口腔溃疡等。联合组患者最常见的不良反应为骨髓抑制，其中3~4级的白细胞下降5例(41.7%，5/12)，3~4级血小板下降5例(41.7%，5/12)，3~4级心脏不良反应2例(16.7%，2/12)，其余不良反应与阿霉素为主化疗方案类似。紫杉醇组患者不良反应多为轻度，仅有1例出现3~4级白细胞下降，免疫±靶向组患者不良反应也较轻微，仅有1例患者出现3~4级心脏不良反应(表3)。

讨  论

血管肉瘤是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤，属于罕见的软组织肉瘤。血管肉瘤可发生于身体任何部位，60%发生于头颈部皮肤，头皮最为常见，多见于老年人，可能与日照有关。弥漫性生长和易出血是其重要的临床特征，血管肉瘤难以完整手术切除或手术后容易复发。其他常见发生部位包括四肢、胸部和内脏，可能与慢性水肿、放射线、化学物质如氯乙烯、二氧化钍、杀虫剂等有关。本研究中，55例血管肉瘤患者中，23例原发于头颈部或头皮，中位年龄为68岁，而其他原发部位血管肉瘤患者的中位年龄为47岁，原发部位包括四肢、肺、心脏、肝脏、脾脏等。

血管肉瘤侵袭性强，预后差，早期或局限期血管肉瘤的治疗以手术为主，5年生存率约40%。对于头颈或皮肤来源的局限期血管肉瘤，无论是莫氏显微手术或扩大切除术对生存的影响差异无统计学意义，术后局部放疗可降低局部复发率，延长局部复发时间。有研究表明，手术联合放疗和化疗的综合治疗可延长患者生存，但是对于年龄大、心脏功能欠佳的患者需要谨慎使用以蒽环类或紫杉醇类为主的化疗。也有研究表明，只有手术可以延长患者生存，而放疗和化疗均不能延长生存。目前较为公认的针对局限期皮肤血管肉瘤的治疗推荐是以手术为主，术后予辅助放疗，而全身化疗与手术或放疗组合的优势还需进一步探讨。对于内脏原发的血管肉瘤，以手术治疗为主，个案报道表明，手术加术后放化疗可能延长部分患者的生存(如心脏血管肉瘤)，而其他治疗方法也有所探索，如肝移植治疗肝脏原发血管肉瘤，但患者中位生存时间仅为6个月，经动脉化疗栓塞术或经动脉栓塞术对于不可手术切除肝脏原发血管肉瘤或肿瘤出血也有一定的局部控制作用，少数患者经动脉化疗栓塞术治疗后生存时间>1年。

晚期或不可手术的血管肉瘤以全身治疗为主，姑息性手术或局部放疗主要用于改善症状如肿瘤溃烂、出血、疼痛等，未能延长生存。全身治疗以蒽环类或紫杉类药物化疗为主，既往文献报道，以蒽环类为主的化疗有效率约为25%~30%，中位PFS仅为3.9~4.9个月，中位OS为9.9~11个月，紫杉类为主的化疗或联合贝伐珠单抗有效率约为16.6%~62%，中位PFS为3.8~6.6个月，中位OS为8~19.5个月。其他化疗药物如艾立布林、曲贝替定在血管肉瘤中的应用仅见于个案报道和小样本的回顾性分析，OS约为6.5个月。目前，日本采用艾立布林治疗晚期皮肤血管肉瘤的临床试验正在进行当中。本研究中，以阿霉素为主的一线联合化疗患者中(34例)，PR 18例(52.9%)，中位PFS为4.5个月，中位OS为15个月，其中AI治疗方案患者中PR 11例，阿霉素或脂质体阿霉素联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇方案一线化疗患者中PR 4例(33.3%，4/12)，紫杉醇为主的一线化疗患者PR 2例(50%，2/4)，不同化疗方案患者的中位PFS均无明显差异，为3~4.5个月，而CAV交替IE方案组和阿霉素或脂质体阿霉素联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇方案组患者的中位OS最长(分别为20和19个月)，与以往研究报道相似。由此可见，阿霉素为主的联合化疗在晚期和不可切除的血管肉瘤中仍起着重要作用，而蒽环类联合紫杉类化疗与阿霉素为主的化疗疗效相当。紫杉醇为主的化疗在晚期血管肉瘤中也有较好疗效，但由于患者病例数少，需要扩大病例数进一步研究。

研究表明，血管生成相关通路可能与血管肉瘤的发生密切相关，10%的血管肉瘤患者有血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)基因突变，fms样酪氨酸激酶4(fms－like tyrosine kinase 4, FLT4)在血管生成过程中表达上调，11%~25%的继发性血管肉瘤出现FLT4基因扩增，有65%~95%的血管肉瘤表达VEGFR1和VEGFR2，VEGFR2低表达与预后差相关，因此，抗血管生成治疗可能对血管肉瘤有效。然而，抗血管生成的单克隆抗体贝伐珠单抗或多靶点小分子抑制剂培唑帕尼、索拉非尼等单药治疗血管肉瘤的有效率均<20%，中位PFS仅为2~3个月，而贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期血管肉瘤并未优于单纯化疗，尽管贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗能在短时间内降低血循环中的抗血管生成因子(血管内皮生长因子、胎盘生长因子)的浓度，但未能影响PFS。本研究中，免疫±靶向治疗患者中PR 3例(37.5%，3/8)，中位PFS为3个月，中位OS为24个月，6例接受单药抗血管生成靶向治疗患者中，仅1例获得PR，2例获得SD(均为培唑帕尼)，中位PFS为3个月，中位OS为16个月，但获得PR的患者其PFS为14个月，OS为24个月，并且患者耐受良好；而贝伐珠单抗联合化疗的疗效也并未优于单纯化疗，也可能与患者病例数较少有关。由此可见，虽然单纯抗血管生成靶向治疗对于血管肉瘤疗效有限，但由于靶向治疗耐受性良好，患者疗效维持时间较长，在不能耐受化疗的患者中还是有一定的应用价值。目前，仍有一些使用培唑帕尼作为晚期血管肉瘤二线治疗的临床研究正在进行中。

值得注意的是，本研究中有2例原发于肝和左小腿的晚期血管肉瘤患者接受PD－1抗体联合培唑帕尼或安罗替尼治疗后均取得PR，PFS分别为17个月和>16个月(仍在随访中)，并且耐受良好。虽然此类患者病例数少，但也为晚期血管肉瘤患者的治疗带来一线希望。目前PD－1抗体在很多实体肿瘤中均取得实质性进展，PD－1抗体单药或联合抗血管生成靶向药物在部分类型软组织肉瘤如未分化多形性肉瘤、腺泡状软组织肉瘤中也有较好的疗效，而在血管肉瘤中的成功应用仅见于一些个案报道。皮肤血管肉瘤中有较多CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞者预后好，有30%~40%的皮肤血管肉瘤中表达程序性死亡受体配体1(programmed cell death－Ligand 1, PD－L1)，有学者认为，皮肤血管肉瘤组织表达PD－L1者疗效好，也有截然相反的意见，因此，还需要进一步研究PD－1抗体单药或联合抗血管生成靶向治疗在血管肉瘤中的作用机理，寻找能预测疗效的指标。目前PD－L1抑制剂阿维鲁单抗联合紫杉醇治疗晚期血管肉瘤的Ⅱ期临床研究以及联合免疫治疗晚期血管肉瘤的临床试验正在进行中。

皮肤来源尤其是头颈部皮肤来源的血管肉瘤在血管肉瘤中最为常见，晚期皮肤来源血管肉瘤也是推荐蒽环类或紫杉类化疗药物为主，患者中位PFS和中位OS约为3.8~6.6个月和8~19.5个月，小分子抗血管生成药物培唑帕尼治疗患者的中位PFS和中位OS分别为3和9.9个月。来源于内脏(如心脏、肝脏、肺、脾脏、肾脏等)的血管肉瘤较为罕见，目前的报道多为个案报道或小样本回顾性研究，原发于内脏的血管肉瘤预后差，术后易复发，或由于部位特殊难以彻底手术切除。本研究中，晚期或不可手术切除的原发于头颈部或头皮的23例患者中，PR 15例(65.2%，15/23)，然而中位PFS仅为3个月，中位OS为12个月，与以往报道结果相似，提示头颈部血管肉瘤侵袭性强，发展快，预后差，并且由于反复复发、出血等导致患者生存质量非常差，患者年龄大难以耐受化疗也是预后差的原因之一。而原发于肺的7例患者中，PR 4例，中位PFS为8个月，中位OS为20个月，提示本组患者中肺来源的血管肉瘤预后相对较好。既往文献报道的原发肺的血管肉瘤病例数非常少，全球英文杂志报道的28例原发肺血管肉瘤患者资料显示，早期患者中位生存时间仅为7个月，而晚期患者的中位生存时间仅为2个月，可能与患者中位年龄(55岁)较大且大部分由于病情晚、身体虚弱未能接受化疗有关。本研究中，原发于肺的血管肉瘤患者相对年轻，中位年龄31岁，全身状态较好，可耐受常规阿霉素或紫杉醇联合化疗，有4例患者化疗后获得PR。由此可见，原发于肺的血管肉瘤患者采用联合化疗可取得较好疗效，值得进一步扩大病例数加以研究。其他原发部位的晚期或不可手术切除的血管肉瘤病例数较少，需进一步扩大病例数分析预后。本研究显示，原发于肺、肝、脾患者的预后优于其他原发部位患者，女性预后优于男性患者，年龄与预后无关，多因素生存分析显示，原发部位、性别、年龄及治疗方法均不是血管肉瘤患者预后的独立影响因素。

不良反应方面，本研究中，患者不良反应与以往文献报道相似，值得注意的是，联合组(12例)患者出现3~4级心脏不良反应2例，蒽环类联合紫杉类化疗的疗效与阿霉素为主的化疗疗效相当，因此，对于心功能储备差的患者，建议谨慎使用蒽环类联合紫杉类化疗治疗晚期老年血管肉瘤。

综上所述，以蒽环类或以紫杉类为主的化疗在晚期血管肉瘤中仍是主导地位，单药小分子靶向药物在晚期血管肉瘤中有效率低，但有效患者疗效维持时间较长，而小分子靶向药物联合PD－1抗体在部分血管肉瘤中可见一定疗效，疗效维持时间长，且不良反应可控，值得扩大病例数进一步研究。