应激性心肌病（Takotsubo Syndrome, TTS）也称为「心碎综合征」，是在生理或情绪应激下发生的一过性区域性左心室功能障碍。TTS最常见于绝经后女性，近来发现多种抗肿瘤药物同样可导致TTS的发生。本期一嘉医课（J-Academy）肿瘤病例专栏分享一例接受抗肿瘤治疗及在情绪应激后发生TTS的肺癌病例。肿瘤患者发生心脏事件表现时，应想到TTS可能，做好鉴别诊断。![]()
患者既往肺癌切除术后复发，携带表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）突变。使用奥希替尼治疗2年9个月。后肿瘤进展，接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂二线治疗4周期，之后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗。患者基线和定期复查心电图未见异常，无ST-T改变。患者末次联合治疗后因家庭事件而出现持续不适感，入院前4天前出现情绪应激，并于次日出现进行性呼吸困难。症状开始表现为运动后气短，之后逐渐发展为端坐呼吸。入院时血压102/62 mmHg，心率98次/分，呼吸频率22次/分，鼻导管吸氧1L/分下氧饱和度96%。体格检查显示轻度下肢水肿，无颈部静脉扩张或心音异常。胸部X光片显示肺部充血，心脏增大，心胸比58%。心电图显示心导R波递增不良，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联T波倒置。实验室检查显示肌酸激酶164 U/L（正常范围：59-248），脑钠肽1305.6 pg/mL（正常范围：＜18.4），肌钙蛋白I（Troponin I, TnI）284.5 pg/mL（正常范围 ＜34.2），C反应蛋白2.4 mg/dL，肝肾功能无异常。超声心动提示左室射血分数降低至35%，左室中段水平严重运动障碍，左室其他部位运动功能保留。未观察到心包积液或左室壁增厚。患者接受静脉内呋塞米20 mg治疗，大量利尿后症状缓解。行心脏导管检查，冠脉造影显示冠状动脉正常，右心导管显示心脏指数2.64 L/min/m2。肺部毛细血管楔压正常，为9 mmHg。因缺乏心肌水肿、心包积液、室性心律失常、房室传导阻滞等心肌炎表现，未予激素治疗。由于独特心室壁运动异常和发病前的精神压力，考虑TTS可能。入院第4天行心脏核磁检查，显示左室射血分数降低为34%，伴左室中段水平严重运动障碍，左室质量指数增高达到76.0 g/m2，右室射血分数保留，为49%，少量心包积液。急性弥漫性心肌水肿（图1）。图1 心脏核磁表现（来源DOI：10.1093/ehjcr/ytae355）行右室间隔心内膜活检，病理提示少量炎性细胞浸润，间质水肿而无心肌坏死，不考虑心肌炎。天然猩红染色提示少量纤维，存在轻微心肌损伤（图2）。这些结果和心室壁运动特征提示急性TTS伴心肌损伤。图2 组织学结果（A）HE染色；（B）天然猩红染色（来源DOI：10.1093/ehjcr/ytae355）治疗予培哚普利2 mg/d，比索洛尔0.625 mg/d，螺内酯12.5 mg/d。患者入院第4天症状缓解，第10天脑钠肽和TnI水平分别恢复到65.5和＜10.0 pg/mL，患者出院。第59天心脏核磁显示左室壁运动障碍显著恢复，左室射血分数恢复至约50%。患者肿瘤进展。于第81天时开始三线多西他赛+雷莫西尤单抗治疗。第103天患者因端坐呼吸，下肢水肿，TnI和脑钠肽水平升高入院。心电图提示与之前相同的导联T波倒置。超声心动和心脏核磁提示左室射血分数降低（38%）伴左室中段水平严重运动障碍。诊断为复发性TTS。停用多西他赛。培哚普利和比索洛尔分别上调至4 mg/d和3.125 mg/d。1月后随访左室壁运动障碍恢复[1]。![]()
TTS也称为心碎综合征或应激诱导性心肌病，是在暴露于生理或情绪压力下，左室一过性区域性功能障碍为特征的综合征。肿瘤患者中TTS的报道逐渐增多。TTS多为抗肿瘤治疗的心脏毒性效应，或嗜铬细胞瘤或副神经节瘤等特异性肿瘤的并发症。有报道肿瘤患者中TTS发病率高于一般人群。同时， TTS患者中肿瘤发生率也高于一般人群，发生率为4%~29%，可以在TTS诊断后或随访中发现[2]。癌症患者TTS诱因多样，包括肿瘤本身，化疗、靶向治疗、放疗、手术等抗肿瘤治疗，诊疗操作，情绪和精神压力，急性状况如感染或急性呼吸衰竭，癌痛等。基因易感性也参与其中。和血液肿瘤患者相比，实体瘤患者更易于发生TTS。InterTAK注册研究报道TTS最常见于乳腺癌患者，其次是胃肠系统肿瘤，呼吸系统肿瘤等患者[3]。一项研究纳入美国470万活跃癌症住院患者，发现TTS发生率为12%，并发现乳腺癌及肺癌和TTS发生率显著升高有关，且晚期或复发性疾病患者中发生率更高[4]。抗肿瘤药物中，5-氟尿嘧啶，卡培他滨，蒽环类药物，曲妥珠单抗，贝伐珠单抗，阿昔替尼等小分子药物，免疫检查点抑制剂等是最常见导致TTS的药物。暴露于这些药物的患者如果具有额外危险因素则更易于发生TTS。相关危险因素包括女性，年龄＞45岁，心血管或非心血管合并症，如高血压，血脂异常，贫血，肺和神经系统疾病等[2]。开始治疗后TTS的中位发生时间是2天（范围：1~150）。典型临床症状为胸痛或呼吸困难。但是26.8%的患者可首先表现为心源性休克。其他并发症包括呼吸衰竭，肺水肿，心律失常，心脏栓塞或心脏骤停。心电图可表现为ST-T异常。34.2%的患者发生ST段抬高或新的左束支传导阻滞，T波倒置和非特异性ST-T波改变分别见于30.4%和35.2%的患者。患者心肌酶可轻中度升高[5]。冠脉造影不能发现冠脉狭窄。超声心动可见左室功能障碍，最常见心尖部运动障碍及基底段运动过度。左室射血分数严重降低，中位左室射血分数为20%[2]。一项研究汇总了25例化疗相关TTS病理，显示大多数（54%）患者临床表现为胸痛，75%患者心电图具有ST段改变，其余患者至少出现T波改变。平均左室射血分数为27%（正常55%~75%）[5]。
（1）一过性左心室中段节段性运动障碍伴或不伴心尖受累，局部心脏壁运动异常超出单一血管区域；（2）没有冠脉阻塞性疾病或斑块破裂血管造影证据；（3）新出现ST抬高或T波倒置等心电图异常，伴心脏肌钙蛋白轻中度升高；（4）无嗜铬细胞瘤或心肌炎证据。
对于复杂病例，可考虑心脏活检。如该例患者使用免疫治疗后出现心脏症状，不能除外免疫相关性心肌炎，而免疫不良事件需要大量激素治疗。此时行心内膜活检有助于进行鉴别诊断。
TTS常为良性自限性综合征，经过支持治疗后，心脏常在4~6周后恢复，但少部分（5%）患者也可以在2.5个月~1年后恢复。但是癌症患者中的预后不确定，因为TTS可导致抗肿瘤治疗中断，影响癌症结局。而导致TTS的抗肿瘤药物再挑战是一个巨大的临床难题，目前还缺乏安全性数据。![]()
肿瘤患者TTS发病率升高。对于抗肿瘤治疗过程中出现胸痛和呼吸困难等心脏事件表现的患者，应注意综合应用心电图、超声心动、心脏核磁、冠脉造影等检查进行诊断和鉴别诊断，必要时行心脏活检明确诊断。肿瘤患者TTS大多为一过性病程，预后良好，但是也有发生心源性休克及死亡的报道。提高诊断意识，及时诊断和给予支持性治疗是保证良好预后的关键。
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参考文献：
[1] Yamada K, et al. Takotsubo syndrome in a cancer patient treated with a combination of anti-cancer drugs including immune checkpoint inhibitors: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2024;8(8):ytae355.[2] Keramida K, et al. Cancer and Takotsubo syndrome: from rarity to clinical practice. ESC Heart Fail. 2021;8(6):4365-4369.
[3] Cammann VL, et al. Clinical Features and Outcomes of Patients With Malignancy and Takotsubo Syndrome: Observations From the International Takotsubo Registry. J Am Heart Assoc. 2019;8(15):e010881.[4] Giza DE, et al. Stress-Induced Cardiomyopathy in Cancer Patients. Am J Cardiol. 2017;120(12):2284-2288.[5] Desai A, et al. Takotsubo cardiomyopathy in cancer patients. Cardiooncology. 2019:5:7.版权信息
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