霍奇金淋巴瘤是一种少见恶性淋巴瘤，其传统治疗手段为化疗和放疗。近年，抗体药物偶联物维布妥昔单抗+化疗将其5年总体生存率提高到90%以上。
上周四，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表罗彻斯特大学Jonathan Friedberg博士领衔的S1826试验结果，显示那武利尤单抗替换维布妥昔单抗后，可将疾病进展或死亡风险进一步降低55%。在同期发表的社论中，NEJM肿瘤学领域责任编辑（Deputy Editor）Dan Longo指出，”纳武利尤单抗疗法给药方便、毒性温和且疗效显著“，纳武利尤单抗联合化疗有望成为霍奇金淋巴瘤各期治疗首选方案。
《NEJM医学前沿》在此发布该篇社论的中文翻译。
霍奇金淋巴瘤的治疗主要依赖化疗和放疗杀死癌细胞。过去，虽然放疗治愈了部分局限期霍奇金淋巴瘤患者，但大多数患者仍因病情恶化而死亡。
然而，1970年推出的MOPP方案（甲氨蝶呤、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）显著降低了美国淋巴瘤的死亡率。随后，1975年推出的ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）被证明比MOPP更为有效，并且伴随的延迟毒性反应较少。尽管有其他更为激进的治疗方案（如BEACOPP方案 [博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松]）提高了完全缓解率，但早期和晚期毒性反应的增加导致死亡率更高，影响了这些疗法的可行性和生存优势。
目前，霍奇金淋巴瘤的治疗进展似乎陷入了停滞。然而，癌症生物学研究揭示了新的治疗靶点，尤其是在免疫疗法领域，CD30和程序性死亡配体1（PD-L1）是两个重要靶点。
抗CD30抗体作为抗体药物偶联物维布妥昔单抗的关键成分，在霍奇金淋巴瘤及其他CD30阳性癌症中展现了强大的抗肿瘤效果。2018年，ECHELON-1试验结果首次公布，并于2022年更新了结果；该试验将标准ABVD方案与新方案BV+AVD（由维布妥昔单抗取代ABVD中的博来霉素）进行了比较。由于维布妥昔单抗和博来霉素均可能导致间质性肺炎，研究人员排除了博来霉素，避免毒性重叠，尽管维布妥昔单抗和长春碱的神经毒性仍需关注。CD30是治疗霍奇金淋巴瘤的重要靶点，因为Reed–Sternberg细胞上CD30的表达量非常高。中位随访6年后，ABVD组的无进展生存率为75%，而BV+AVD的无进展生存率提高至82.3%（疾病进展或死亡风险降低了32%）。此外，BV+AVD组的总体生存率也显著高于ABVD组，分别为93.9%和89.4%（死亡风险降低了41%）。
当疗效已经如此出色时，进一步提高的空间往往变得极为有限。当治疗成功率接近或超过90%时，证明某种疗法更具优势所需的患者数量变得难以实现。对于像霍奇金淋巴瘤这种相对罕见的肿瘤而言，这一挑战尤为突出——美国每年确诊的病例不到9000例。这种局限导致了一种趋势，即在不影响抗肿瘤效果的前提下，缩短治疗时间并降低治疗强度，以减少毒副作用。许多研究人员认为，现有治疗的抗肿瘤效果可能已经接近极限。然而，Herrera等人在本期杂志上报道的西南肿瘤学组S1826试验推翻了这一假设。
将免疫检查点阻断疗法纳入主要治疗的理论依据是充分的。PD-L1在Reed–Sternberg细胞上高表达，部分是由于这些细胞选择性扩增了9p24.1位点。临床试验证明，使用PD-1抗体阻断PD-L1与T淋巴细胞上PD-1的相互作用，可以显著增强复发性霍奇金淋巴瘤患者的抗肿瘤活性，特别是在化疗无效的情况下，这可能与抗PD-1药物独特的免疫作用机制有关。维布妥昔单抗的细胞毒性作用依赖于化疗，而导致对其他微管毒物产生耐药性的机制可能会引发对维布妥昔单抗的交叉耐药。此外，肿瘤细胞可以通过下调CD30的表达来逃逸维布妥昔单抗的治疗毒性。相比之下，免疫细胞毒性的耐药机制尚不明确，细胞对免疫攻击的敏感性可能比对化疗的耐药性更持久。
S1826试验旨在比较纳武利尤单抗联合化疗与维布妥昔单抗联合化疗的疗效。近1000名患者被随机分配参加试验。尽管随访时间相对较短，但结果显示纳武利尤单抗联合AVD（N+AVD）的2年无进展生存率为92%（95% CI，89%~94%），而BV+AVD组为83%（95% CI，79~86%）（疾病进展或死亡风险比为0.45；95% CI，0.30~0.65）。BV+AVD组的结果与之前ABVD和BV+AVD试验的结果一致。多数霍奇金淋巴瘤患者在治疗后的前两年内复发；除非免疫检查点阻断与化疗诱导的缓解不同于单纯化疗的缓解，否则可能出现预料之外的晚期复发。不过，时间将揭示最终答案。目前，N+AVD组有7名患者死亡，而BV+AVD组有14名患者死亡。
图1. 意向性治疗人群的无进展生存期
另一个意料之外的结果是，N+AVD疗法对老年患者的疗效显著提升。60岁以上霍奇金淋巴瘤患者通常疗效不及年轻患者。然而，接受N+AVD治疗的老年患者2年无进展生存率达到88%，而BV+AVD组仅为65%（疾病进展或死亡的风险比为0.30），这或许是迄今为止该年龄组中最好的疗效数据。
除了卓越的治疗效果外，那武利尤单抗还具备其他显著优势，包括毒性反应的发生率较低，特别是在神经毒性、骨痛和腹部症状方面。N+AVD组中唯一高于BV+AVD组的副作用是中性粒细胞减少症，这可能与BV+AVD组需要使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）相关。两组间发热性中性粒细胞减少症的发生率无明显差异。少数接受纳武利尤单抗的患者出现了自身免疫性甲状腺疾病，其中一例患者发生了3级肾上腺功能不全。长期随访仍然必要，以监测潜在的晚期毒性反应或复发风险。
该试验的一个重要亮点是，接受放疗的患者数量较少，在这种情况下仍能维持较高的完全缓解率。两组中共有7名患者在治疗后的正电子发射断层扫描（PET）显示残留阳性，随后接受了局部放射治疗。
目前，虽然肿瘤缓解的持续时间尚未确定，但没有证据表明其持续时间会比单纯化疗短。纳武利尤单抗疗法给药方便、毒性温和且疗效显著。由于化疗效果显著且副作用风险低，其在早期疾病治疗中的应用正在不断扩大。这项最新试验表明，N+AVD疗法有望成为霍奇金淋巴瘤各期治疗的首选方案。
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