近些年，随着行业不断发展，对于工艺理解的不断深入以及对于相关产品病毒清除验证的经验积累，平台验证、先验知识等概念被越来越多的提及。在去年升版后的ICH Q5A(R2)中就详细地阐述了这一概念，并给出了一些示例。为了更好地推进及落实清除工艺平台验证（后续简称平台验证）在国内的实施，国家药监局也在今年发布了《治疗用重组蛋白产品临床试验申请病毒清除工艺平台验证技术指导原则（试行）》，进一步在Q5A(R2)的基础上明确了适用范围、使用方法等，为国内相关企业提供更加明确的指导。本篇内容也将为大家详细解读本篇法规。
什么是平台验证？
平台验证是指采用已获得的特定产品病毒清除工艺验证研究内部经验，适当结合外部知识，对内部其他类似产品生产工艺中特定工艺步骤的病毒清除性能进行评估的研究方法。如果目前积累地内部数据尚不足以支持平台验证，则应开展特定产品的病毒清除工艺验证研究。
这就要求企业需要仔细评估外部及内部数据，考虑整体病毒安全性策略，如原材料性质，研发生产中可能引入的病毒污染类型，以及整体病毒清除策略，包括病毒清除机制及关键工艺参数等。同时，也要充分考虑病毒清除研究的一般局限性，从而进行相关信息的充分评估
平台验证适用于哪些产品？
本篇指导原则主要适用于采用哺乳动物细胞、昆虫细胞或其他与人类具有病毒交叉感染风险 的真核细胞生产的治疗用重组蛋白产品，且本篇指导原则仅适用于临床试验申请。而ICH Q5A(R2)则并未强调平台验证适用于特定产品或申请阶段。
如何建立平台验证？
本篇指导原则在平台验证建立阶段着重考虑生产用细胞基质、指示病毒、产品（中间工艺品）、病毒清除工艺和数据要求及检测方法五个方面的技术要求，比如相同工艺模块应采用相同细胞基质表达并制备特定产品（工艺中间品），并使用这些有代表性产品开展病毒清除验证研究、相同工艺模块中采用的指示病毒应该相同。
其中，病毒清除工艺这一方面最为重要，目前ICH Q5A(R2)和本篇指导原则均指出溶剂/去污剂法（S/D）、低pH灭活和病毒截流过滤适用于平台验证的方法，且法规均给出了相应推荐的工艺参数，如果超出法规推荐的范围，应当开展产品特异性验证研究或提供更充分的研究数据进行评估
平台验证需要重点关注哪些工艺参数？
对于S/D法，重点关注S/D种类及浓度、时间、温度等，同时，也要关注在灭活前产品是否经0.2μm过滤预处理，如果不经过预过滤，产品聚集体可能会包埋病毒颗粒并防止其与S/D接触从而无法准确反映灭活效果。
对于低pH灭活，主要关注使用的缓冲液种类、pH、时间、温度等。
对于病毒截流过滤，需要重点关注滤器类型、载量、压差、流速等。如果生产工艺中有压力中断的情况，也需要充分考虑工艺中断对病毒截留的影响。也需要根据病毒截留使用的过滤器品牌、型号等确定最差工艺条件。当病毒过滤工艺采用平台验证时，应至少采用细小病毒作为指示病毒进行一次特定产品的确认验证研究。而在ICH Q5A(R2)中，也强调如果利用其它产品的先验知识声明细小病毒的去除效果，则至少需要使用细小病毒在最差条件下进行一次特定产品的确认验证。这是由于使用的模式病毒中细小病毒直径最小且通常被视作病毒过滤步骤的最差条件，在工艺条件有所变化时，对细小病毒的截留效果也会有所变化。
是否还有其它需要关注的方面？
有。比如检测方法，法规中强调相同的工艺模块的病毒清除效果研究建议采用相同原理的检定方法。这就需要我们注意区分基于细胞检定和基于核酸检定这两种检测方法，基于不同检测方法对不同工艺步骤的适用性考虑，基于同一原理的检测方法对于评估相同的工艺模块病毒清除能力更具参考性。
同时法规也鼓励申请人在使用平台验证进行申请前，与监管机构进行充分的沟通。这样不仅可以根据产品及工艺方法等不同，选择合适的病毒清除验证方法和策略来建立平台验证，也能最大程度上确保受试者的用药安全。
同时，ICH Q5A(R2)中也提出了其它的一些先验知识。比如，对于Protein A亲和层析，先验知识表明使用过的层析介质，其病毒去除效率不受影响甚至略有增加。因此，不建议使用已使用过的树脂进行产品特定研究。但本建议并未被收录在国内平台验证的指导原则中，可以在和监管机构充分沟通后决定是否能够使用相关经验。但相信随着经验的不断积累和行业的发展，法规也会逐渐涵盖更多内容。
ICH Q5A(R2)相关解读可以参考：实施建议解读|ICH Q5A(R2):来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价
赛多利斯的Confidence®病毒清除服务验证团队拥有专业而多方面的人才团队，对法规深入理解和前沿解读，以及对病毒清除技术的专业知识，可以为客户提供病毒清除工艺、耗材和技术服务的一站式解决方案。
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