门静脉I-125粒子联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓

背景介绍

原发性肝癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤。肝癌患者尸检报告中存在门静脉癌栓( PVTT) 的占64.7% , 其与肝内外转移、手术切除、肝动脉化疗栓塞(TACE)、消融术后复发等密切相关，进展迅速，进而导致门静脉高压及其并发症等，患者平均中位生存期仅2.7~4个月。

肝脏肿瘤及PVTT主要由肝动脉供血，TACE为中晚期肝癌的有效治疗方法。既往认为，对门静脉主干癌栓，TACE为绝对禁忌证，因门静脉血流受阻，TACE可加重肝脏缺血，甚至并发肝衰竭。 

因近年来研究表明，在门静脉周围存在足够侧支循环时，TACE是安全的。对于门静脉癌栓患者，TACE 疗效有限，生存期仅延长3~4个月 , 指南推荐首选索拉非尼。但我国多数患者无法承担高昂费用，且索拉非尼疗效有限，其患者中位生存时间仅6.5个月。因此需要探索更加经济有效的替代治疗方案。

从2002年国内正式开展放射性I-125粒子植入治疗技术以来,该技术在恶性肿瘤多学科治疗中的作用及地位日趋凸显,已被广泛应用于各种恶性肿瘤的综合治疗中。近年来，门静脉I-125粒子植入联合TACE治疗肝癌合并PVTT在临床上得到广泛应用 。

资料与方法

(一) 一般资料

收集2015年1月至2019年1月徐州医科大学附属医院介入放射科收治的 80例肝癌合并 PVTT 患者资料，其中男性71例，女性9例，年龄(53.1±9.9) 岁。80例患者中，48例患者接受单纯 TACE( A组），32例患者接受门静脉I-125粒子联合 TACE 治疗( B组）。 

纳入标准：(1) 参照巴塞罗那分期诊断为C期的HCC患者；(2) 肝功能分级Child-PughA或B级，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0~2分；(3) 经增强 CT 或 MRI确认为PVTTII、III型的HCC患者。

排除标准：(1)接受手术、化疗、靶向治疗等；(2) 肝功能 Child-PughC级，凝血功能障碍，ECOG 评分＞2分；(3)PVTTⅣ型，心肾衰竭等。

（二）治疗方法

1. 门静脉粒子植入：用21G穿刺针穿刺门静脉二级及以上分支，送入 0.018英寸导丝，后送入6F导管鞘，将5F猪尾导管送至脾静脉行门静脉造影，并测量门静脉梗阻段长度，植入I-125粒子(0.67~0.72mci,浙江宁波君安药业科技有限公司）的数量＝梗阻段长度( mm)/4.5+ 2, 确保植入的I-125粒子条的辐射范围完全覆盖门静脉梗阻段。

将所需粒子装入4F无菌医用塑料管内制成粒子条，送入5F长鞘置于门静脉梗阻段，将粒子条送至梗阻段，撤出5F长鞘释放粒子条。采用3.0~5.0mm 弹簧圈封堵肝内穿刺道。

2.TACE:I-125粒子条植入后即刻行 TACE, 采用改良Seldinger 技术穿刺右侧股动脉，分别至腹腔干及肠系膜上动脉行动脉造影，明确肿瘤血管，然后使用微导管进行超选择插管至肿瘤血管，经导管灌注奥沙利铂或奈达铂联合雷替曲塞，然后推注吡柔比星与超液化碘油的混悬化疗乳液（剂量视病灶血管富乏程度而定），术后造影复查示肿瘤染色是否消失。

（三）疗效评估

(1) 肝内病灶疗效评价标准：治疗后1个月复查平扫＋增强CT, 以改良实体肿瘤疗效评价标准评价治疗效果，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。

(2)PVTT疗效评价标准 : ①完全缓解，PVTT全部消失；②部分缓解， PVTT 长径总和缩小≥50%;③疾病稳定，介于部分缓解与疾病进展之间者；④病灶进展，PVTT长径总和增大≥25%。(3) 疾病控制率( DCR)=（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定）／总例数 ×100% 。

（四）随访

术后一周内复查肝肾功能、血常规、甲胎蛋白等，术后1个月复查腹部平扫＋增强CT评估疗效、有无粒子条移位等，以决定下次治疗时间。

以后每1~3个月进行随访复查甲胎蛋白、肝肾功能、增强CT或MRI, 如肝内存在活性病灶则再次TACE。

采用门诊或电话随访，随访截止日期为2019年1月1日或死亡，患者生存期定义为首次TACE治疗至患者死亡或随访截止时间。

（五）统计学处理

所有资料采用 SPSS20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x-±s)  表示，进行独立样本 t 检验；分类资料以例数和百分率表示，组间比较采用 χ2检验。

采用Kaplan-Meier分析生存期，log-rank法检验组间差异，采用Cox进行多因素分析。以 P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

（一）一般资料

两组患者一般资料比较差异无统  计学意义(P >0. 05 ,表1)。B 组患者门静脉粒子条植入的成功率 100%,植入粒子数(26. 5±12. 6) 个，其中有6 例患者门静脉主干阻塞，且侧支循环不能代偿者，行门静脉支架联合粒子条植入。A 组TACE次数(2. 4±1. 7) 与 B组(2. 5±1. 8)比较，差异无统计学意义(P >0. 05)。

（二）两组患者肝内病灶及 PVTT 疗效比较

肝内病灶 DCR,A 组为 77.1%,B组为 90. 6%, 两组差异无统计学意义( P> 0. 05 ); PVTT的DCR, A组为81. 3%,B组为90. 6%,两组差异有统计学意义(P <0. 05),见表2。

表2，两组肝内病灶及 PVTT 疗效比较

注：DCR. 疾病控制率；TACE . 肝动脉化疗栓塞；A 组．肝动脉化 疗栓塞组；B 组．门静脉 I-125粒子条联合肝动脉化疗栓塞组；PVTT. 门静脉癌栓。

（三）术后不良反应

两组患者TACE术后均出现不同程度栓塞后综合征，予以对症支持、保守治疗后均好转，均未出现肝衰竭、消化道出血等严重并发症。I-125粒子植入后部分患者出现穿刺部位局部疼痛，予以止痛对症治疗后好转，均未出现穿刺道出 血、胆汁瘘、放射性胆管炎、感染、放射性肝病、骨髓抑制等不良反应。

（四）生存期分析

观察至截止日期，A 组、B组患者分别有9例(18.8% )、22例(68.8%)存活。

A组死亡患者中，28例死于肝衰竭，7例死于梗阻性黄疸，2例死于肺转移，2例死于消化道出血；

B组死亡患者中4例死于肝衰竭，4例死于梗阻性黄疸，1例死于肺转移，1例死于消化道出血。B组中6例患者随访期间支架始终处于通畅状态。

两组患者的生存时间分别为 A组(8. 0±0. 6) 个月(95% CI:6. 8~9.1)、B组(16. 0±2.1)个月( 95%  CI:  12. 0  ~20. 1),中位生存时间分别为 A组(7. 6±1. 0) 个月(95% CI:5. 6~ 9. 6)、B组(14. 8±1. 5 ) 个月(95%CI:11. 9~17. 7)。

A、B组术后90d、180d、360d累计生存率分别为87.5% 、59.8% 、20.0%和 93.5%、86.9% 、64.5%，B组生存期优于A组，差异有统计学意义(P <0.05 , 图 1)。

5. 影响因素：将9个项目分别进行 Cox 单因素分析，结果显示肿瘤大小、治疗方式是有统计学意义的项目 ( P<0.05 )。Cox回归多因素分析显示，TACE联合门静脉125 I 粒子治疗为保护性独立影响因  素、肿瘤大小是患者预后的独立危险因素，见表3 。

表3，影响肝癌合并门静脉癌栓患者预后的单因素及多因素分析

讨论

随着放射性粒子植入治疗多种实体肿瘤，在动物实验中证实门静脉I-125粒子可安全有效地治疗门静脉癌栓。

Hu 等研究表明，TACE联合I-125粒 子组较单纯 TACE 组中位生存期明显提高( 13.1个月比6.0个月）；Luo 等的研究显示，对于HCC伴PVTT 患者，使用 TACE 联合门静脉支架与I-125粒子条可以明显延长患者的生存期及支架通畅期，取得令人满意的疗效。

余天柱等研究表明，对于III 型PVTT , TACE 联合门静脉粒子条治疗较 TACE 序贯三维适形放疗更能延长患者生存期，并且相对于间断的高剂量外照射治疗，I-125粒子为持续低剂量内照射，精准作用于癌栓，对周围正常组织损伤小，局部高剂量且呼吸运动导致的治疗容积损失小。

此外，粒子条使粒子分布均匀，辐射范围均匀，亦可有效防止粒子异位， 减少多次穿刺带来的组织损伤及风险。

本研究中，TACE联合I-125粒子组较TACE组肝内病灶DCR高，其原因可能为部分肝内病灶包绕门静脉生长并侵犯门静脉，粒子对周围的肝内病灶也产生治疗作用。对于癌栓，TACE联合I-125粒子组优于单纯TACE组，I-125能够有效杀伤癌栓，延缓PVTT进展，与以往文献报道相似。

TACE联合I-125粒子治疗组虽然生存期优于单纯TACE组，但TACE次数无明显增加，两组间TACE次数差异无统计学意义。这说明采用I-125治疗可减少 TACE 次数及TACE 对肝脏不可避免的损伤，同时减少了治疗的费用，这与Hu 等研究中I-125粒子植入可有效控制PVTT, 减少肝内转移，对癌栓周围的肝内肿瘤亦有效果的报道相似。

TACE联合I-125粒子组患者生存期、中位生存期优于TACE组，I-125粒子可安全有效杀伤癌栓明显延长PVTT患者生存期，与既往研究报道相似。通过恢复门静脉血流、减轻肿瘤负荷、改善肝脏储备功能，为赢得后续治疗创造机会。

多因素分析中肿瘤大小为预后的独立危险因素，肿瘤直径大小与血管侵犯及预后密切相关，这与Lo、Wang等TACE联合I-125治疗为保护性独立影响因素的研究相似。因此，针对癌栓的有效治疗十分重要，对患者提高生存期具有重要意义。

综上所述，对于肝癌合并PVTT的患者，相对于单纯TACE , TACE联合I-125粒子植入对PVTT可进行安全、有效地控制，延长患者生存期。