今天介绍的这篇文章是近日，巴黎西岱大学的Darragh Duffy和Violaine Saint-André在Nature杂志发表题为 “Smoking changes adaptive immunity with persistent effects” 的研究论文，该研究首次揭示了吸烟对人体免疫系统存在长期伤害，吸烟者在戒烟多年后仍会受到影响。
![]()
个体和群体对免疫挑战的反应存在高度差异。COVID-19大流行通过感染SARS - CoV后观察到的不同临床结果突出了这一点。年龄、性别和遗传等变量对个体对感染的反应方式有重大影响。然而，在设计治疗方法或疫苗时通常不考虑这种免疫变异，因此有必要更好地确定与免疫反应变异相关的变量。
发表期刊：Nature（IF = 69.5/SCI一区）技术方案：表观组与蛋白组相结合，Infinium MethylationEPIC BeadChip DNA甲基化阵列等样本类型： Milieu Intérieur队列的全血样本细胞因子水平的分层聚类清楚地区分了与刺激类型大致对应的组。其中，先天刺激(大肠杆菌和LPS)和适应性刺激(SEB和抗CD3 + CD28)诱导的免疫反应分别聚集在一起。从电子病例报告表(eCRF)中，研究人员编制了136个社会人口统计学、环境、临床和营养变量，并使用年龄、性别和实验批次作为协变量，利用似然比检验(LRTs)测试了它们与每次刺激中诱导的细胞因子的相关性。结果表明，在至少一种刺激中，11个变量与至少一种细胞因子相关：主要是与T细胞激活剂(SEB)和BCG刺激组的体重指数(BMI)、适应性免疫刺激组中的巨细胞病毒潜伏感染、以及吸烟有关。吸烟相关变量在SEB和抗CD3 + CD28刺激中与IL-2和IL-13相关，在先天免疫刺激中与CXCL5相关，这与吸烟有利于炎症和损害对细菌感染的免疫力是一致的。BMI相关变量与BCG刺激后的CXCL5和SEB刺激后的IL-2相关，这与肥胖中CXCL5和IL-2的失调是一致的。![]()
![]()
研究人员进一步从线性模型中绘制了吸烟变量的效应大小。观察到当前吸烟对先天免疫和适应性免疫反应都有影响。吸烟与大肠杆菌刺激后CXCL5的诱导更强，SEB刺激后IL-2和IL-13的诱导更强相关。吸烟相关的变量（吸烟年数、距离最后一次吸烟的年数）显示出一致的相关性。过去的吸烟者与现在的吸烟者相比，在先天免疫刺激后CXCL5分泌没有明显增加；然而，在适应性免疫刺激后，过去的吸烟者与不吸烟者相比，IL-2和IL-13分泌增加。细胞因子浓度的箱形图显示，在先天免疫刺激后，过去吸烟者和不吸烟者的CXCL5水平没有显著差异，但与当前吸烟者的CXCL5水平不同。相反，在适应性免疫刺激下，当前吸烟者和过去吸烟者的IL-2水平没有显著差异，但与非吸烟者有所不同。在适应性免疫刺激中，当前和过去吸烟者的细胞因子产生的与吸烟年数相关，但在先天免疫刺激中，过去吸烟者的情况并非如此。这些结果共同表明，吸烟对先天免疫反应有短期影响，对适应性免疫反应有长期影响。![]()
![]()
图2 吸烟对先天和适应性免疫反应的影响，分别以大肠杆菌和SEB刺激为代表。由于诱导的细胞因子水平与循环免疫细胞的特定亚群数量相关，研究人员进一步在模型中考虑细胞亚群的影响，再次测试了吸烟与细胞因子的关联是否仍然存在。对先天免疫刺激的吸烟变量的分析显示，没有明确的细胞亚群影响吸烟与CXCL5水平的关联。相反，在适应性免疫刺激下，多个B细胞和调节性T细胞亚群的数量消除了吸烟与蛋白质水平的关联，这表明这些亚群介导了适应性免疫反应中的吸烟效应。作者还评估了400名供者血浆中326种可溶性血蛋白的作用。结果表明，当将癌胚抗原相关细胞粘附分子6 (CEACAM6)的水平纳入模型时，在先天免疫刺激后消除了吸烟与CXCL5的关联，这表明CEACAM6参与了吸烟者CXCL5的调节。![]()
图3 吸烟对诱导细胞因子的影响是由血细胞亚群和血浆蛋白修饰的为了验证表观遗传机制介导吸烟对适应性免疫反应的持续影响的假设，研究人员探究了吸烟是否通过DNA甲基化变化影响细胞因子水平。使用EPIC阵列测量了超过85万个CpG位点的基线DNA甲基化，并确定了2416个与吸烟直接相关的CpG位点(即不受血细胞组成的介导的位点)。其中129个位点与IL-2和IL-13在SEB刺激中显著相关。作者测试了这些CpG位点的DNA甲基化水平是否与SEB刺激后吸烟与细胞因子水平的关联有关。观察到当11个CpGs作为协变量传递到模型中时，消除了吸烟与IL-2和IL-13的关联。在所有这些位点上，作者观察到，与不吸烟者相比，当前吸烟者的DNA甲基化程度较低，而过去吸烟者的甲基化程度处于中间状态。在过去的吸烟者中，个体吸烟的时间(年），吸烟的总数量和SEB刺激中的IL-2水平与这些基因的DNA甲基化水平呈负相关，而戒烟的年数通常与DNA甲基化水平呈正相关。这些结果表明吸烟对适应性免疫反应的持续影响与信号反式激活因子和代谢调节因子的DNA甲基化有关。![]()
![]()
图4 吸烟对适应性免疫反应的持续影响与反式激活因子和代谢调节因子的DNA甲基化相关为了评估吸烟相关因素的相对影响，研究人员量化了每个相关变量如何解释每个诱导细胞因子的个体间差异。将遗传和表观遗传位点、主要免疫细胞亚群、年龄、性别、BMI、CMV潜伏感染和吸烟状况合并到同一模型中，并计算其各自对诱导细胞因子水平的影响。结果表明，吸烟解释了4%至9%的相关细胞因子的个体间差异，这一水平相当于年龄、性别或遗传影响。![]()
综上所述，该研究确定了三个与细胞因子分泌变化相关的新变量：吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和体重指数（BMI），并揭示了吸烟在免疫反应的短期和长期调节中的作用。这些发现为吸烟对人体健康的影响以及可改变的环境影响对免疫反应变异性的作用提供了新的认识。虽然这项研究揭示了环境变量对免疫反应的新影响，但也存在一些局限性。首先是缺乏验证这些发现的复制队列。此外，这项研究是在遗传背景相似的人群中进行的。未来的研究还将致力于确定吸烟对适应性免疫反应持续影响的转录调控网络。
生物样本库队列研究的显著特征是样本数量巨大，从几百样本的小队列到上万样本的大队列。艾斯基因全面推出Acegen TBSeq Panel定制技术服务，携『中小样本高通量筛选 + 大样本中通量验证方案』，将大样本队列甲基化研究带进百元级别时代，助力临床转化应用。
![]()
![]()
欢迎扫码咨询技术，加入学术交流群
1、WGBS：高分SCI攻略｜全基因组甲基化测序—表观机制研究神器
2、RRBS: 强化版简化基因组甲基化测序 (Improved RRBS)——全基因组范围、最高性价比甲基化方案！
3、TBS: 王牌技术｜靶向甲基化测序TBS Panel
4、935k甲基化芯片：技术升级｜935K甲基化芯片测序——队列研究高性价比技术
5、ox5hmC: 氧化-亚硫酸盐测序(oxidative bisulfite sequencing)——羟甲基化 5hmC 单碱基分辨率方案！
6、5hmC: 羟甲基化 5hmC 化学捕获测序(5hmC Seal-seq)—超高灵敏度羟甲基化测序方案！
7、C100计划：技术干货｜大样本队列甲基化研究完整解决方案来啦
8、衰老时钟研究方案：衰老专题 | 解读表观遗传时钟的精准检测方法
参考文献: Saint-André V, Charbit B, Biton A, Rouilly V, Possémé C, Bertrand A, Rotival M, Bergstedt J, Patin E, Albert ML, Quintana-Murci L, Duffy D; Milieu Intérieur Consortium. Smoking changes adaptive immunity with persistent effects. Nature. 2024 Feb;626(8000):827-835. doi: 10.1038/s41586-023-06968-8. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38355791; PMCID: PMC10881394.原文链接: https://doi: 10.1038/s41586-023-06968-8本文来源于艾斯基因，版权归原作者所有，授权转载请联系原作者。文章只为学术新闻信息的传播，不代表本公众号观点。如有侵权请联系删除。
