衰老过程伴随着个体生物系统在各个层面(如基因转录系统)从良好组织状态到紊乱状态的转变，这可能与生物功能失调有关。事实上，越来越多的证据表明，基因转录系统紊乱在驱动年龄相关疾病中起着重要作用，例如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)、血管疾病和慢性肺部疾病，强调了转录调控系统协调和秩序在健康人类衰老中的生物学意义。然而，在人类衰老过程中，一个无序的生物系统是否可以被调节，在很大程度上仍然是未知的。作为健康人类衰老和长寿的典范，长寿个体(LLIs，如百岁老人)显示出延缓严重年龄相关疾病(如心血管疾病、AD和癌症)的能力。因此，对LLIs的研究有助于破译人类成功衰老过程中生物系统和谐的概况。
近日，中国科学院昆明动物研究所的孔庆鹏研究员团队在Aging cell杂志发表题为 ” Methylation entropy landscape of Chinese long-lived individuals reveals lower epigenetic noise related to human healthy aging” 的研究论文，该研究利用甲基化熵（ME）这一指标系统评估了长寿人群的甲基化紊乱情况, 为研究健康人类衰老过程中表观遗传紊乱的生物学特性提供了新的见解。
研究摘要
文章信息与样本技术方法
结果展示
为了破译整个表观基因组中LLI特异性ME特征，研究人员分析了三组中所有6,057,544个片段的ME差异，确定了老年人和年轻对照组之间具有不同熵的172,419个基因组片段(差分熵区，DERs)。结果显示，绝大多数(70.2%)的衰老相关DERs在老年对照中显示出比年轻对照更高的ME(高DERs)，这与衰老过程中全基因组熵模式的增加一致。随后作者探究了这些与衰老相关的高DERs是否在LLI中维持在较年轻的表观遗传状态，结果表明，在121,113例与衰老相关的高DERs中，发现38,923例(32.1%) LLI的ME低于老年对照样本，这些区域被认为是LLI特异性低熵区域(LLI特异性LERs)。多维尺度(MDS)分析表明到LLI样本更接近年轻对照组，远离老年对照组。
作者进一步研究了LLI特异性LERs的生物学含义，收集了来自不同组织(包括血液、皮肤、肝脏和胚胎干细胞)的9个细胞系的12个组蛋白和1个典型染色体组蛋白CTCF的染色质状态的ChIP-Seq数据注释信息。结果表明，在活化的启动子标记(即H3K4me2和H3K4me3)中，LLI特异性LERs大量出现。根据B-淋巴母细胞(GM12878)中ChromHMM标准15种染色质状态的预测标记，LLI特异性LERs在启动子活性区域显示出大量富集。将LLI特异性LERs注释到基因区域时， 32.4%位于启动子中，显著高于预期的6.62%。
随后，作者研究这些LLI特异性LERs是否影响基因表达。研究人员收集了来自5个不同年龄组的非LLIs以及7个LLIs和5个对照组的队列的外周血单核细胞(PBMC)的单细胞转录组数据进行分析，以了解位于启动子中的LLIs特异性LERs是否有助于降低基因在细胞间的表达变异性。与非LLIs对照(MAVnon-LLI)相比，启动子中含有LLIs特异性LERs的基因在LLIs (MAVLLI)中的平均调节变异性(MAV)显著降低。启动子中具有LLIs特异性LERs的基因的MAVLLI/ MAVnon-LLI平均比率显著低于缺乏此类DER的基因。然而，在非LLIs人群中，这些基因的MAV随着年龄的增长而增加，这与LLIs特异性LERs中的ME与非LLIs年龄正相关的事实是一致的。
作者进一步评估了启动子中含有LLI特异性LERs的基因对衰老表型SNP遗传力的贡献。GWAS数据结果表明，哮喘遗传力在这些基因中最为显著，其次是中风和慢性阻塞性肺疾病(COPD)，即LLI特异性LERs与衰老相关疾病之间存在相当大的关联。GO富集结果显示，启动子中含有LLI特异性LERs的基因在DNA修复、RNA代谢、每胞嘧啶体蛋白输入和TP53转录调控等一系列生物过程或途径中显著富集。这些基因的蛋白-蛋白相互作用分析显示，在DNA修复途径、癌症途径、FGFR信号传导和RNA代谢中，有四个网络过度表达。
总结
综上所述，研究人员通过WGBS生成了79个长寿人群（LLI）, 20个老年和34个年轻对照样本的DNAm熵图谱。观察到LLIs与老年对照组相比显示出总体低于预期的甲基化熵水平。此外，确定了38,923个基因组区域具有LLI特异性低甲基化熵，这些区域显着富含启动子。在进一步的分析中，LLI特异性LERs被发现可能抑制转录紊乱，并且这些区域的基因优先与年龄相关疾病相关，这表明在成功实现人类衰老方面的潜在功能。总之，这些研究结果表明，LLIs在平衡衰老过程中的表观遗传紊乱方面具有明显的优势。这项研究为研究健康人类衰老过程中表观遗传紊乱的生物学特性提供了新的视角。
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