原著
退行性病与再生
MORC2p.S87L基因突变可导致脊肌萎缩症样表型中的细胞增殖障碍
中南大学张如旭团队
撰文：曾森、杨鸿兰
染色质重塑蛋白MORC家族CW型锌指结构蛋白2 (microrchidia CW-type zinc finger protein 2，MORC2)基因于2016年被Sevilla等鉴定为腓骨肌萎缩2Z型的致病基因[1]。后续研究还证实具有MORC2基因突变的患者具有较强的临床表型异质性，包括轻型腓骨肌萎缩2Z型、严重的婴儿期发病的类脊髓性肌萎缩样表型以及发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴索神经病变综合征（DIGFAN综合征）等[2, 3]。来自中国中南大学湘雅三医院张如旭团队在2017年首次报道了中国人群中2种新型MORC2突变位点（p.Q400R和p.D466N）[4]，并在后续的一例脊髓性肌萎缩样表型患者中的筛选出MORC2基因的热点突变p.S87L。研究表明MORC2蛋白具有DNA损伤修复、转录调控、脂质代谢和肿瘤发生等功能。然而，MORC2 p.S87L的热点突变导致严重脊髓性肌萎缩样表型的潜在机制尚不清楚。
张如旭等联合中南大学生命科学院刘慕君教授团队最近在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“The MORC2 p.S87L mutation reduces proliferation of pluripotent stem cells derived from a patient with the spinal muscular atrophy-like phenotype by inhibiting proliferation-related signaling pathways”的研究。该研究通过患者来源的诱导性多能干细胞模型，发现PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路在p.S87L 脊髓性肌萎缩样组中富集，并在诱导性多能干细胞阶段明显下调，且细胞增殖减少和G0/G1期细胞周期停滞可能是p.S87L脊髓性肌萎缩样表型的潜在机制，并通过反义寡核苷酸在早期MORC2 p.S87L诱导性多能干细胞阶段可成功逆转诱导性多能干细胞的增殖障碍。
MORC2 p.S87L突变在多种人群中被报道为脊髓性肌萎缩样表型的热点突变，该突变导致的轻型腓骨肌萎缩2Z型和重型脊髓性肌萎缩样表型的机制值得研究。张如旭等首先成功诱导了脊髓性肌萎缩样表型、腓骨肌萎缩2Z型表型以及正常对照来源的3组诱导性多能干细胞系，然后通过转录组测序差异分析发现PI3K/Akt和MAPK/ERK等增殖相关信号通路在p.S87L脊髓性肌萎缩样组中显著富集（图1）。既往研究表明，MORC2基因在肿瘤中可促进增殖，因此进一步通过Ki67和细胞周期测定发现，脊髓性肌萎缩样表型组中存在增殖障碍和细胞周期阻滞（图2）。最后设计了靶向MORC2 p.S87L突变的反义寡核苷酸，其可改善脊髓性肌萎缩样表型组中诱导性多能干细胞的增殖障碍（图3）。
图1腓骨肌萎缩2Z型、脊髓性肌萎缩样表型和健康对照间的转录组差异基因富集的细胞增殖相关通路（图源：Zeng et al., Neural Regen Res, 2023）
图2 MORC2 p.S87L突变可导致诱导性多能干细胞增殖障碍（图源：Zeng et al., Neural Regen Res, 2023）
图3 p.S87L-ASO靶向可改善脊髓性肌萎缩样表型患者来源诱导性多能干细胞的增殖障碍（图源：Zeng et al., Neural Regen Res, 2023）
这项研究阐述了MORC2 p.S87L突变通过PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路在脊髓性肌萎缩样表型中导致细胞增殖障碍的潜在分子机制，并强调了早期靶向MORC2 p.S87L突变的反义寡核苷酸基因沉默治疗改善诱导性多能干细胞阶段增殖障碍的有效性。这为阐述MORC2基因突变导致脊髓性肌萎缩样表型的发病机制和治疗提供了实验基础。然而，该研究未提供MAPK/ERK and PI3K/Akt 通路如何导致脊髓性肌萎缩样表型的直接证据，同时未进一步展示诱导性多能干细胞分化为成熟的运动神经元阶段的表型信息。因此未来还需探讨PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路如何参与干预脊髓性肌萎缩样表型的具体机制，并需深入研究诱导性多能干细胞分化为成熟运动神经元阶段的表型。
原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.375347
引用本文：Zeng S, Yang H, Wang B, Xie Y, Xu K, Liu L, Cao W, Liu X, Tang B, Liu M, Zhang R (2024) The MORC2 p.S87L mutation reduces proliferation of pluripotent stem cells derived from a patient with the spinal muscular atrophy-like phenotype by inhibiting proliferation-related signaling pathways. Neural Regen Res 19(1):205-211.
