专题笔谈 | 落实预防为主，强化综合干预，为终结结核病流行提供加速度——中牟科研项目现场实施成效的启示

文章来源：中国防痨杂志，2024，46(12): 1429-1433.

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20240381.

作者：辛赫男¹，王大宽²，张彬²，刘自森²，段伟焘²，高磊¹

作者单位：¹中国医学科学院病原生物学研究所，北京 102629；²河南省郑州市中牟县疾病预防控制中心，郑州 451450

通信作者： 段伟焘，Email：dwtzmcdc@163.com；高磊，Email：gaolei@ipbcams.ac.cn

     结核病目前仍然是严重威胁人类健康的重大传染病之一。根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)最新估算，我国2023年结核病新发患者数为74.1万例，疾病负担位列全球第3位。另外，结核分枝杆菌潜伏感染人群基数庞大、耐药问题突出、患者医疗负担较重等问题制约了我国结核病防控的快速进展。2019年5月，八部委联合印发《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》，强化重点人群结核病防治行动，强调扩大对病原学阳性患者的密切接触者、65岁以上老年人、糖尿病患者、HIV感染者/AIDS患者等重点人群的肺结核主动筛查的覆盖面。2020年，国家卫生健康委办公厅印发《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》，进一步强调“预防为主、防治结合”主导思想的同时,首次将预防性治疗作为降低发病率的重要手段纳入防控策略。2022年，中国疾病预防控制中心发布了《创建无结核社区行动方案》，在全国范围内选取36个社区进行试点，旨在通过多管齐下的综合防控措施在3~5年内把结核病发病率降低50%~90%。2023年，中国疾病预防控制中心发布《中国结核病预防性治疗指南》，该指南对全国预防性治疗工作的全面落实提供了技术指引。包括中牟县疾病预防控制中心在内的各地基层医疗卫生机构纷纷建立结核病预防性治疗门诊，积极推动预防性治疗措施的落地。在终结结核病流行(END TB)的全球战略目标指导下，如何结合当地疫情和实际将“预防为主”的防控策略落到实处成为全国各地面临的新课题。

      我国既往的结核病防控工作更多侧重“防治结合”，以患者为中心的防控策略的实施为我国结核病疫情的控制作出了重大贡献。近十年，我国在结核病防治上取得了长足的进展，结核病发病率下降25%，下降速度超过全球平均水平的2倍。尽管如此，我们距离2035年终结结核病流行的目标依然遥远，防控工作重心向“预防为主”倾斜成为我国当下结核病控制的必然需求。一方面，我们需要进一步通过开展多种形式的宣传活动和面向公众的健康教育提高公众对结核病防治的关注和认识，提升结核病防控的公共卫生水平。另一方面，需要通过加强技术的创新和策略的优化来不断完善三级预防体系。

      应用已有百年历史的卡介苗接种是目前最重要的一级预防手段。全世界近40亿人口接种过卡介苗，但遗憾的是卡介苗仅对儿童结核性脑膜炎及血行播散性肺结核有一定免疫保护效果，其对成人结核病的保护效果尚存争议。尽管目前全球有16种候选疫苗进入临床试验阶段，但大多处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段，应用前景尚不明朗。在短期内，疫苗无法取得重大突破的前提下，针对潜伏感染高危人群开展预防性治疗是另外一项一级预防手段。WHO在2015年就建议结核病年发病率低于100/10万的中高收入国家推广潜伏感染高危人群的预防性治疗。《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》的出台和《中国结核病预防性治疗指南》的发布标志着预防性治疗成为我国结核病防控策略的重要组成部分。但是，因既往缺乏相应的工作经验，预防性治疗的实施面临着很多具体问题。

      针对重点人群开展结核病的早期发现是落实二级预防的关键。WHO的估算数据提示近1/3的患者未被及时发现，仅依靠患者因症就诊可能会导致40%的结核病患者漏诊。开展结核病主动发现的意义显而易见，但我国在开展相关工作方面面临诸多技术挑战和难题。首先，适合基层应用的主动发现技术路径单一、有待完善，症状筛查在敏感度和特异度方面均有欠缺，影像学检查是目前重点推荐的肺结核筛查技术，但是又面临着基层影像学诊断技术力量薄弱的问题。基于人工智能影像阅片技术和分子生物学检查等新技术的筛查策略逐渐受到重视，但是仍缺乏在不同场景下的筛查效果和卫生经济学评价。其次，筛查策略缺乏地区、人群的针对性和灵活性。

      规范的治疗和患者管理是落实三级预防的根本。化学药物治疗仍然是结核病治疗的主要手段，但治疗周期长、不良反应发生率高等因素给患者带来的经济负担和其他健康风险成为突出问题，耐药性的产生和传播给结核病控制带来更大挑战。《传染病防治法》修订草案征求意见稿中提到，对具有传染性的肺结核患者进行规范的隔离治疗，体现了我国结核病患者管理方式的变革，传染源控制力度的加强必然对控制疾病传播起到重要作用，在确保政策、资源保障的同时，大幅度缩短患者从出现症状到确诊的时间,才能真正发挥快速遏制结核病传播的作用。

      随着结核病领域技术创新能力的提升和三级预防体系的完善，我国结核病防控策略的重心正在往“预防为主”的方向转移，如何通过现有技术和方案的优化组合来为策略调整提供支撑是需要我们思考的新问题。

      加强重点人群的结核病主动发现是我国结核病综合防控策略的重要组成部分。随着《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》的实施，除病原学阳性患者的密切接触者和HIV感染者/AIDS患者外，65岁以上老年人和糖尿病人群也被纳入为主动筛查对象。为落实国家政策，全国多地启动了针对老年人和糖尿病患者的肺结核主动筛查工作。多项实施性研究表明，主动筛查在早期发现活动性结核病并控制其传播方面发挥着积极作用。另外，越来越多的研究证据表明，既往肺结核患者的发病风险远高于无既往病史的人群。《中国社区肺结核主动筛查循证指南》也将既往患者推荐为目标筛查人群。除重点人群外，随着工作的不断深入，需逐步将结核病筛查纳入重点场所的健康体检项目，如学校、监管场所和流动人口聚集场所等。目前，2020年版的《中国学校结核病防控指南》已将各级各类学校新生入学体检和教职员工常规体检中开展结核病相关检查列为学校常规预防控制措施。结核病主动筛查工作还应根据各地情况逐步覆盖医护人员、羁押人员、流动场所聚集人群等，实现对职业暴露和人员密集场所非职业暴露的风险控制，进而降低结核病发病和传播风险。

      在结核分枝杆菌潜伏感染发生高危人群中推广实施预防性治疗是实现“终结结核病流行”全球战略目标的重要手段。WHO发布的《世界卫生组织结核病整合指南模块1:结核病预防性治疗》中推荐开展结核分枝杆菌潜伏感染检测和预防性治疗对象包括HIV感染者、肺结核患者的密切接触者、拟行器官移植者、接受透析治疗的患者、长期服用免疫抑制剂的患者等，这些人群中的潜伏感染者发病风险远高于普通人群。我国也在积极推动结核病高危人群的预防性治疗工作，但是如何利用预防性治疗同时实现保护高危个体和降低社区发病率的策略开发值得探索。因为，在不同国家和地区结核分枝杆菌潜伏感染负担不同，发病相关危险因素的分布特征不同，不同危险因素对结核病发病贡献也不同。针对WHO推荐的目标人群开展预防性治疗对我国发病率下降的贡献比较有限，如何实现社区发病率的下降需要我们以目标为导向来准确地界定预防性治疗对象。

      为发现社区潜伏感染者中发病的高危人群和重点人群，阐明与发病相关的危险因素，笔者团队基于5周岁以上农村常住人口建立了结核分枝杆菌潜伏感染队列，并开展了为期10年的随访。研究发现，密切接触者、肺结核陈旧病灶者和老年人等是社区潜伏感染者中发病的高风险人群，而风险叠加效应可能帮助我们界定农村社区中的结核分枝杆菌潜伏感染发生的高危人群。比如，通过队列观察发现50岁以上陈旧肺结核病灶人群占全人群的3%，但是却贡献了农村30%的新发病例，如果针对这样的人群开展结核分枝杆菌潜伏感染检测和预防性治疗，将可能实现社区发病率的显著下降。基于上述研究发现，笔者提出了以降低社区发病率为目标的重点人群干预新思路，旨在在卫生经济学评价的基础上适当扩大干预规模，将预防性治疗从存在免疫功能抑制的高危人群向社区重点人群拓展，实现“保护高危个体”和“降低社区发病率”两个功能定位的统一。当然，要落实和实施这种干预策略，在政策保障和资源投入方面面临很大挑战，需要在现有工作基础上探索更加可行的方式并逐步推进。

      重点人群结核病主动发现的工作取得长足进步的同时，能否以此为契机在重点人群中同时推广预防性治疗工作值得探索。自2013年以来，在科技部传染病重大专项和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目的支持下，中国医学科学院病原生物学研究所与中牟县疾病预防控制中心合作，围绕结核病的综合干预开展了多项结核分枝杆菌潜伏感染流行病学调查和干预研究，科研项目的实施对当地结核病疫情的影响带给我们很多启示。

      截至目前，中牟县针对约8万余名农村社区人群利用数字X射线摄影技术开展肺结核的主动筛查，并对其中的重点人群(50~70岁中老年人、肺部有陈旧病灶人群、糖尿病人群、职业暴露人群等)约5万名开展结核分枝杆菌潜伏感染检测。针对近5000例潜伏感染者开展预防性治疗，每年开展以胸部影像学检查为主的年度随访，连续2~5年，累计完成肺结核主动筛查约10万人次。在预防性治疗过程中，通过加强管理，实现了预防性治疗接受率高于90%，完成率高于78%，5年保护率高于60%。依托科研项目预防性治疗管理经验，中牟县疾病预防控制中心率先成立了结核病预防性治疗门诊，为提高预防性治疗的专业性和规范性提供了良好典范。另外，依托项目实施开展的各项健康检查不但有效促进了公共卫生服务项目的实施，也为基层队伍的能力提升提供了重要平台。基于上述十年科研实践和效果评估，中牟县结核病报告发病率实现了快速下降，已由2013年高于当地平均水平的85/10万，逐步下降至2023年低于当地平均水平的19/10万(图1)。

      整体来看，科研项目实施对当地结核病疫情产生影响的主要因素是持续开展的重点人群结核病的主动发现和潜伏感染人群的预防性治疗。在重点人群结核病主动发现工作中，如果能同时增加潜伏感染检测并针对发病高风险的潜伏感染者推广预防性治疗，将可以在有限资源投入的前提下构建“患者主动发现+潜伏感染者预防性治疗”为核心的重点人群综合干预模式,实现发病率的快速下降。该模式可以把重点人群的防控工作进一步细化，针对疑似患者进行转诊和早诊早治，针对潜伏感染发生的高风险个体开展预防性治疗，在重点人群中实现主动的防治结合。

      “中牟案例”主要是围绕科研项目实施所呈现的效果，它所涉及的疾控工作并不系统，也缺乏代表性。新型冠状病毒感染疫情对结核病疫情和报告发病情况都产生了显著影响，中牟县结核病发病率从高于郑州市平均水平向低于平均水平的逆转正发生在新型冠状病毒感染疫情期间，所以，新型冠状病毒感染疫情影响的地区差异性不能排除。因此，它所启示的“患者主动发现+潜伏感染者预防性治疗”重点人群综合干预模式还需要更加深入的调查研究和科学评价。当然，这种重点人群综合干预模式的形成也还需要技术层面的支撑。在初筛方面，针对不同重点人群需要建立适宜的结核病主动发现和潜伏感染检测技术组合。前面提到需要开发快速、准确、符合成本效果、适用于基层的新型结核病筛查技术，包括将基于人工智能辅助影像学检查技术和病原体分子检测技术应用于筛查场景。在潜伏感染检测方面，由于缺乏病原学诊断金标准，目前主要利用免疫学技术进行结核分枝杆菌感染状态的检查，免疫学检测技术的准确性受人体免疫状态等诸多因素的影响，如何在不同应用场景下选择最适宜的检测技术尚缺乏系统性的指导意见。在预防性治疗目标人群界定方面，除考虑危险因素外，也需要临床的综合评估，以最大程度保障受试者的健康受益。在管理方面，对发现的疑似患者需加强转诊服务,以减少诊断延误，对预防性治疗目标人群需明确和落实管理主体及其职责，以提高预防性治疗完成率。可见，从策略的制定和技术的选择方面，均需要综合考虑实施的可行性、可及性及成本效果。尤其是针对不同地区的结核病疫情和可供资源情况，在科学评估的基础上，分地区制定基于适宜技术的防控策略成为“精准防控”的必然选择。比如，在感染检测方法选择上，可兼顾检测方法的成本、所需的实验室支撑条件等选择适宜方法；在筛查目标人群界定上，可根据当地结核病的流行特征，选择对疫情影响大的重点人群优先开展综合干预。

      尽管面临诸多挑战，在科研先行的实践中形成的重点人群“患者主动发现+潜伏感染者预防性治疗”的“中牟模式”给预防为主的结核病新型防控策略的建立提供了思路。但是，由于基于科研项目的工作缺乏系统性和可持续性，重点人群综合干预模式的形成离不开更加深入的研究、实践和优化。无论如何，结核病防控策略将始终围绕着疫情变化和目标导向不断发生演变，受疾病自身特点和有限的防控手段影响，“多管齐下”仍将是一定时期内重大的战略选择，而“预防为主”终将是“终结结核病流行”前进道路上的主旋律。

参考文献略

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编辑：王   然

审校：郭   萌

发布日期：2024-12-05