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ENTERPRISE
作者：陈玲，张丽帆 ，宋晓璟，李雁凌，李晓霞，吕玮，罗玲，郭伏平，刘昕超，阮桂仁 ，王焕玲 ，唐佳， 韩扬 ，李太生， 曹玮
第一作者及单位：陈玲，中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院感染内科
通讯作者及单位：曹玮，中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院感染内科
Incidence of active tuberculosis in HIV-infected individuals not receiving universal tuberculosis preventive treatment
Chen L, Zhang L, Zhang L, Zheng L, Tang J, Song X, Li Y, Li X, Lv W, Luo L, Guo F, Liu X, Ruan G, Wang H, Han Y, Li T, Cao W.
Chin Med J (Engl)，2024 ，137(22):2761-2763.
doi: 10.1097/CM9.0000000000003394.
PMID: 39602318
背 景
结核病 (Tuberculosis, TB) 是全球范围内HIV感染者 (People living with HIV, PLWH) 死亡的主要原因。由于其存在结核病高风险，建议对PLWH实施预防性抗结核治疗 (TB preventive therapy, TPT )，以防止结核病的激活并降低相关死亡率。然而，TPT的实施力度仍较为薄弱，截至2021年，全球范围内仅有21%的符合条件的PLWH启动了TPT治疗，主要原因在于发展中国家在实施中存在诸多挑战。TPT的低完成率可能归因于多种因素，包括社会经济问题、个体行为（用药依从性、缺乏相关知识等）、抗结核药物供应链不稳定以及对结核病治疗指南的理解不足。
中国一直被认为是结核病高负担地区。自2006年以来，我国指南就已建议对HIV感染者实施条件性预防性抗结核治疗，尤其是针对CD4+ T细胞计数<200 cells/mL的患者或潜伏性结核筛查（首选使用γ-干扰素释放试验）结果为阳性的患者。自2021年起，依据世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 指南，中国开始推荐TPT策略。然而，在实际操作中，大多数处于治疗中的HIV感染者在启动抗逆转录病毒治疗 (Antiretroviral therapy, ART) 时很少接受TPT。
此外，关于HIV感染者在中国启动ART后活动性结核病发生率的相关研究报道仍然稀缺。而TPT是否能使该人群受益，还取决于基于人群的活动性TB的患病率、治疗成本及药物相关不良事件等因素。因此，本研究旨在汇总北京市某综合转诊中心HIV感染者在启动ART后前五年内活动性TB的患病率，为更个体化的TPT提供真实世界数据依据。
研究对象和方法
本研究回顾性纳入2000年1月至2023年5月期间在北京协和医院（Peking union medical college hospital, PUMCH）规律随访的HIV-1感染初治患者。评估这些患者在启动ART后前五年内活动性TB的发病率。采用Kaplan-Meier分析法绘制生存曲线，并通过Log-rank检验评估组间差异。Cox回归模型用于确定与活动性TB发生相关的风险因素。
结 果
我们回顾性纳入了总计940例符合条件的HIV-1感染者，时间跨度为2000年1月至2023年5月。入组感染者中1.7%出现了纯蛋白衍生物（Purified protein derivative, PPD）皮肤试验阳性反应，而所有接受胸部X线检查的PLWH均未及显著异常。在启动ART后的前五年，共有23例HIV感染者发展为活动性结核病（补充表1）。其中，大多数患者为肺结核，仅有4例表现为肺外结核。
在所有研究者中，5年内活动性TB的累积发病率约为2.4%（图1 A），发病密度约为7/1,000人年（95%CI：4-10）。值得注意的是，在5年的随访期间，基线CD4+ T细胞计数<200 cells/ml的患者活动性TB的发病率显著高于基线CD4+ T细胞计数≥200 cells/ml的患者（P=0.006）（图1 B）。活动性TB的中位发生时间为3个月（四分位间距（IQR）：1-16）（补充表1）。活动性TB的高峰发生在ART启动后的前三个月，其发病率为1.4%（13/940）。然而，在ART治疗3年后，平均CD4+ T细胞计数保持稳定且持续接近500 cells/ml, 很少发生活动性TB（图1 C，图1 D）。
本研究进一步观察了发生活动性TB的HIV-1感染者在ART前的人口学特征。与本研究中纳入的所有HIV感染者相比，这些患者的基线CD4+ T细胞计数较低，HIV-1病毒载量（Viral load, VL）较高，其中位值分别为86 cells/ml和5.1 log10 copies/ml。约65%的患者基线CD4+ T细胞计数<200 cells/ml，其中基线CD4+ T细胞计数<50 cells/ml的患者占39.1%，50-100 cells/ml占17.4%，100-200 cells/ml占8.7%（补充图1 A、B）。基线CD8+ T细胞计数在发生活动性TB的患者与未发生者之间未观察到显著差异，但活动性结核病组的CD4+/CD8+比值较低（补充图1 C、D）。所有感染结核的患者均接受了抗结核治疗，其中1例患者出现了与药物相关的不良反应，但无病例因活动性结核病导致死亡（补充表2）。
此外，Cox回归分析表明，基线CD4+T细胞计数和基线HIV-1 VL是HIV感染者发生活动性TB的风险因素，其中较低的CD4+ T细胞计数和较高的HIV-1VL与活动性TB发生风险相关（补充表3）。
结 论
我们的研究再次表明，活动性TB的总体发病率在很大程度上依赖于HIV感染者的免疫状态，在疾病进展严重的HIV感染者中更为显著。在当前中国的临床实践中，应考虑根据不同疾病状态实施分层的结核病预防策略，作为一种初步且可行的选择。基线CD4+ T细胞计数较低和病毒载量较高被确定为ART启动后活动性TB发生的风险因素。在基线CD4+ T细胞计数较低和基线HIV-1病毒载量较高的HIV感染者中，与ART同步启动TPT具有临床获益，可作为一种初步且可行的方案加以考虑。此外，在ART治疗后长期随访期间HIV感染者活动性结核病的发病率在中国尚未有相关报道，我们的研究结果填补了这一空白。然而，对于当前中国的TPT策略，还需要通过干预性或前瞻性队列研究进一步探讨和验证。
END
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编辑：王 然
审校：郭 萌
发布日期：2024-12-13
