快报 | 系统免疫炎症生物标志物对HBsAg阳性结核病患者出现药物性肝损伤的预测价值：一项回顾性研究

结核病（tuberculosis, TB）与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球健康面临的两大严峻挑战。TB由结核分枝杆菌（MTB）引起，是已知最古老的疾病之一，每年可导致数百万人患病及死亡。而HBV感染影响着全球数百万人，尤其是在亚洲和非洲地区，其与慢性肝病及肝癌密切相关。两病共存对公共健康构成双重威胁，特别是在发展中国家，TB的高流行与HBV的高感染率并存，加剧了医疗负担。

抗结核治疗中，药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是一个主要问题，尤其是对于HBV感染的TB患者。常用的一线抗结核药物（如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺）的肝毒性报告频繁，特异质和内在毒性反应的发生率高达3%～28%。DILI不仅是抗结核治疗中最常见的不良反应之一，还可能导致严重的肝功能衰竭甚至死亡，增加治疗中断及死亡率。HBV与MTB的共感染进一步使这一情形复杂化。研究表明，HBV感染明显增加了TB患者发生DILI的风险。HBV的活跃复制可引起免疫介导性肝损伤，与抗结核药物的肝毒性叠加，加剧肝功能障碍。此外，高病毒载量的HBV感染者发生肝功能不全的风险更高。因此，对于HBV阳性的TB患者，早期识别和管理DILI至关重要，以防止不良预后。

本研究旨在探讨全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）联合中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、单核细胞与淋巴细胞比率（mMonocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）和嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）等生物标志物，对HBV-TB患者DILI的预测作用。这些炎症标志物的结合可能为临床提供更精确的预测工具，帮助早期识别DILI，优化治疗方案，降低肝损伤风险，从而改善患者预后。

一、研究对象

回顾性纳入2018年1月1日至2023年12月31日在广州市胸科医院使用异烟肼（INH）、利福平（RFP）和吡嗪酰胺（PZA）联合方案进行抗结核药物治疗的肺结核患者。

所有入组患者均为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，诊断为HBV感染。排除肝硬化（经肝脏超声和Fibroscan检查）、妊娠或因充血性心力衰竭、癌症、糖尿病、严重慢性肾病、自身免疫性疾病、肝脏恶性肿瘤或酗酒等原因导致基线肝功能检查（LFT）异常的患者，以及丙型肝炎病毒（HCV）、甲型肝炎病毒（HAV）、戊型肝炎病毒（HEV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体血清学筛查阳性患者。本病例报告是在征得患者近亲属书面知情同意后编制而成。

二、数据提取

数据收集基线日期定义为诊断结核病后启动抗结核治疗2个月末。收集基线时的人口统计学、临床和实验室数据。变量包括SII、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、NLR、简化免疫-炎症指数（SIRI）、MLR、EOS%、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、腺苷脱氨酶（ADA）、白蛋白（ALB）、碱性磷酸酶（ALP）、肌酐（Cr）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、血尿素氮（BUN）、胆碱酯酶（CHE）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）等。

研究外周血样本中的全血细胞计数和分类：白细胞（WBC）计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）等。血样于钙-EDTA抗凝管中。采用Sysmex XT-4000i全自动血细胞分析仪进行CBC检测。高敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）等生化指标采用ABL 90和ARCHITECT c16000临床化学分析仪测定。

三、统计学处理

利用倾向性评分（包括基线人口统计学、临床和实验室变量）进行调整以确定研究人群。采用SPSS 25.0软件对数据进行处理(IBM SPSS Statistics for Windows, version 25.0, Armonk, NY)。连续变量以“均数±标准差”描述，组间差异的比较采用Student 's t 检验。采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI和多元logistic回归模型评估HBV-TB患者出现DILI的相关危险因素。使用线性相关性分析探究炎症指标与肝功能指标之间的相关性。

Youden指数为受试者工作特征（ROC）曲线中的敏感度+特异度-1，通过建立受试者工作特征曲线以获得最高的约登指数（Youden index）值来定义最佳SII截断值。最佳预测DILI的截断值。采用单因素方差分析（ANOVA）分析肝功能正常组、轻中度/肝炎活动组、重度肝炎活动/肝衰竭组基线时不同程度肝毒性的潜在相关因素。所有统计检验均为双侧检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

一、HBsAg阳性肺结核患者发生DILI情况

从2018—2023年，共有2643例患者符合纳入标准。其中，339例出现DILI（肝损伤组），而2304例未发生（非肝损伤组）。应用PSM模型对两组进行匹配。最终，516例患者匹配成功，两组各258例。两组患者基线特征情况见表1。

肝损伤组男性188例、女性70例，非肝损伤组男性210例、女性48例，两组性别分布差异有统计学意义（P<0.05）。肝损伤组和非肝损伤组在患者年龄和合并症的发生率方面均无统计学意义。与非肝损伤组相比，肝损伤组的HB、ALB、CHE和FIB水平均较低，差异有统计学意义，但两组在Cr、BUN和APTT方面的差异均无统计学意义。与非肝损伤组相比，肝损伤组的WBC计数、EOS%、CRP、PCT、CD4/CD8比值、NLR、MLR、PLR、SII和SIRI水平均较高。

两组患者ALP水平的差异无统计学意义，ALT、AST、GGT和ADA水平的差异均有统计学意义（P值均<0.05）；年龄、Cr、BUN、APTT、ALP和合并症发生率在两组间的差异均无统计学意义（表1）。与非肝损伤组相比，肝损伤组的WBC、EOS%、CRP、PCT、CD4/CD8、NLR、MLR、PLR、SII和SIRI水平均增加，而HB、ALB、CHE和FIB水平均降低。肝损伤组观察到的并发症包括低白蛋白血症、腹腔积液、黄疸、门脉高压、食管和胃静脉曲张、肝性脑病和肝硬化（表1）。

三、SII、NLR、MLR、EOS%和CD4/CD8与HBV-TB-DILI风险的相关性

研究进行了一项包含炎症相关指标的逻辑回归分析，以识别HBV与TB患者中DILI的独立预测因子。单因素二元逻辑回归分析结果显示，NLR、MLR、EOS%、CD4/CD8和SII均是HBV-TB发生DILI的独立预测因子。多因素二元逻辑回归分析结果显示，NLR、MLR、EOS%、CD4/CD8比值和SII均为HBV-TB-DILI的独立预测因子（表2）。

五、DILI分级的相关风险因素

DILI分级之间的统计学分析显示，ALT（F=4.93）和AST（F=6.079）存在显著差异（P<0.05）。然而，NLR、MLR、SII、EOS%、CD4/CD8、ALP和ADA在这些分级之间没有显示出统计学差异（表3）。

本研究旨在阐明SII结合NLR、MLR、EOS%和CD4/CD8对HBV-TB患者发生DILI的良好预测价值，以为临床干预提供指导。SII、NLR和MLR可以通过实验直接获得，具有价格低廉、计算简单、操作方便、无主观因素等优点。因此，研究可能在TB-DILI的诊断中具有更好的临床实践意义。尽管这项研究采取了务实的态度，但仍需考虑一些局限性。首先，这些结果可能不适用于其他情况。因为这是一项回顾性研究，无法评估抗结核治疗初期的肝功能及其他因素，如CYP2E1基因或药物代谢酶中单一核苷酸多态性（SNPs）的发生情况，这在其他文章中已有报道。由于缺乏探索与肝毒性相关的其他因素的数据，可能导致混杂因素的存在。其次，研究中的患者数量有限，样本量较小可能影响研究结果。这也使得将观察结果推广到更大人群中变得更加困难。最后，在不同临床场景中测试预测规则是必要的，以验证结果的有效性和普遍适用性。

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