综述 | 阿司匹林加重呼吸系统疾病:发病机制和治疗策略

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阿司匹林加重呼吸系统疾病 (aspirin-exacerbated respiratory diseases, AERD) 是一种临床疾病，包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘和对环氧化酶-1抑制类药物的不耐受。AERD的发病机制尚不完全清楚，公认的观点是该病由花生四烯酸代谢异常引起。由于对该疾病的认识不足，很多临床医师对此病无法做出准确的诊断，严重影响患者后续的治疗效果。对症药物处理、手术、阿司匹林脱敏和生物制剂是目前临床治疗AERD的主要手段。笔者主要就AERD的发病机制和治疗策略进行综述。

关键词: 阿司匹林；阿司匹林加重呼吸系统疾病；治疗应用；方案评价

阿司匹林加重呼吸系统疾病 (aspirin-exacerbated respiratory diseases, AERD)是一种以哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)  和阿司匹林敏感为特征的炎症性疾病，又被称为“阿司匹林三联征”。1967年Samter首次提出该病是呼吸道相关的炎症性疾病，因此也被称为“Samter三联征”。此外，阿司匹林三联征还被称为阿司匹林敏感性哮喘、阿司匹林诱发的哮喘和阿司匹林不耐受的哮喘等，在本文中统称为AERD。患者在服用阿司匹林后诱发哮喘发作或加重，还会加重已有的上呼吸道和下呼吸道疾病，预后不佳，鼻息肉易复发，有时甚至危及生命。2015年的一项荟萃分析纳入了27项研究，该分析结果显示，AERD患病率为5.5%~12.4%，其中，哮喘患者AERD的患病率为5.26%~9.03%，而在重度哮喘患者中AERD患病率为6.48%~23.29%。然而，这种疾病不易识别，缺乏临床经验的医师很容易漏诊。因此，笔者总结了现有AERD的发病机制和治疗策略，以期为该病的临床诊疗提供较为规范的标准。

一、AERD的发病机制

阿司匹林和其他非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 抑制花生四烯酸 (arachidonic acid, AA) 通路是它们对各种缺血性心脑血管疾病有益的主要原因，但也被认为是产生不良反应的原因。AA可以通过环氧化酶-1 (cyclooxy-genase-1, COX-1) 途径代谢成前列腺素和血栓烷，或者通过5-脂氧合酶 (5-lipoxygenase, 5-LOX) 途径代谢成白三烯 (leukotrienes, LTs)。前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 向5-LOX通路提供负反馈，从而减轻白三烯E4 (leukotriene E4, LTE4) 的负荷。而LTs是脂质介质，包括半胱氨酰白三烯 (cysteinyl leukotrienes, CysLTs) 和无半胱氨酸的二羟基白三烯，可引起支气管收缩、黏液分泌、嗜酸性炎症和血管通透性增加。其中，CysLTs包括LTC4、LTD4、LTE4和LTF4，主要由嗜酸性粒细胞产生，也是嗜酸性粒细胞的趋化因子。在CysLTs介导的炎症反应中，LTE4是主要作用成分。此外，巨噬细胞、肥大细胞和单核细胞等也能产生CysLTs。无半胱氨酸的二羟基白三烯包括LTA4和LTB4，主要由中性粒细胞产生。LTs的特异性受体主要分为半胱氨酰白三烯受体 (CysLT receptor, CysLTR) 和LTB4受体 (LTB4 receptor, LTB4R)。CysLTR为细胞表面受体，主要分为CysLTR1和CysLTR2。CysLTR1主要表达于鼻黏膜、气道平滑肌细胞、支气管间充质母细胞和血管内皮细胞，绝大多数由CysLTs介导的气道炎症均通过CysLT1R产生。CysLT2R主要表达于人类心脏，介导血管内皮的变化，也可表达于支气管黏膜上皮、平滑肌细胞及炎症细胞，引起支气管平滑肌收缩。

作为一种NSAIDs，阿司匹林可通过诱导COX-1活性部位乙酰化后失活，继而阻断AA转化为血栓素A2 (TXA2)，抑制血小板聚集，因此，临床上常被用来治疗缺血和梗死等高危心血管疾病。此外，阿司匹林还会减少前列腺素产生，从而达到解热镇痛作用。对于AERD患者，服用阿司匹林或其他COX-1抑制剂可阻断PGE2的产生，从而负反馈促进5-LOX通路，导致LTE4激增。此外，PGE2的减少，还会引起LTB4的产生及嗜酸性粒细胞和肥大细胞的活化。血清LTs激增导致急性支气管狭窄、血管通透性增加和嗜酸性粒细胞迁移，临床表现为急性鼻炎和哮喘。

AA可以通过COX-1途径代谢生成前列腺素 (如PGE2) 和血栓烷 (TXA2)，发挥升高体温和促进血小板聚集作用。还可通过5-LOX途径，由嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和单核细胞产生CysLTs (LTC4、LTD4、LTE4和LTF4)，或者由中性粒细胞产生无半胱氨酸的二羟基白三烯 (LTA4和LTB4)。阿司匹林主要通过抑制COX-1途径阻断PGE2和TXA2产生，达到解热镇痛和抗凝血作用。此外，阿司匹林还可通过抑制PGE2产生，间接诱导5-LOX途径激活，由此导致CysLTs表达激增，促进气道炎症和支气管平滑肌收缩，最终诱导急性鼻炎和哮喘发生。

二、AERD的治疗策略

AERD的常规治疗包括使用生理盐水冲洗、抗组胺药、减充血剂、局部鼻用皮质类固醇、抗生素、支气管扩张剂和抗炎平喘药等。然而，部分患者通常对以上常规治疗不敏感，因此，需要联合其他方法共治，譬如抗LTs治疗、手术治疗、脱敏治疗和生物制剂治疗。

(一) 抗LTs治疗

抗LTs药物对阿司匹林不耐受哮喘的治疗有一定疗效。在阿司匹林敏感的受试者中，LTC4和LTD4拮抗剂SK&F 104353可抑制47%的阿司匹林引起的AERD应答。孟鲁司特 (Montelukast) 和扎鲁司特 (Zafirlukast) 通过竞争性阻断位于嗜酸性粒细胞和肺平滑肌细胞上的CysLTR1发挥作用。一项回顾性分析显示，AERD患者在接受功能性鼻内镜手术后，使用孟鲁司特可显著降低息肉复发率，改善鼻腔鼻窦症状。Zileuton主要通过抑制5-LOX发挥作用，此外，还可间接阻断肥大细胞活化和PGD2释放。一项纳入40例AERD患者，随访时间长达10年的研究结果显示，Zileuton治疗可能有助于减少AERD患者所需的鼻窦手术次数。另一种5-LOX抑制剂ZD2138同样可以保护患者免受阿司匹林刺激引起的肺部反应和尿LTE4排泄。

但抗LTs药物的不良反应也很明显，譬如孟鲁司特有特别严重的精神健康不良反应，会增加自杀倾向。1例8岁女童患者使用孟鲁司特治疗慢性喘哮性支气管炎后，发生了药物性天疱疮。此外，孟鲁司特可能诱发急性血管性水肿、血管炎皮损、皮疹、荨麻疹和肝损伤。扎鲁司特的不良反应包括引起肝功能障碍、嗜酸性粒细胞增多、血液学异常 (如瘀伤、出血和粒细胞减少)、水肿、关节痛和肌痛等。Zileuton则可能有肝毒性，需严密监测肝功能。总之，靶向抑制LTs合成通路，是AERD的潜在治疗方向，但在使用这类药物的同时，需要严密关注其药物不良反应。对于肝功能障碍患者应避免使用以上药物。而无肝功能障碍患者在接受以上药物治疗时，应警惕肝脏不良反应，敦促其立即报告任何相关症状，包括右上腹疼痛、恶心、呕吐、厌食、疲劳、嗜睡、流感样症状、瘙痒或黄疸,并定期监测肝功能。当出现肝功能损伤或者其他药物不良反应时，应立即停止用药。此外，处方医师在使用孟鲁司特时，应警惕神经精神事件，在患者出现抑郁、烦躁、反复做噩梦等症状时停止孟鲁司特治疗。发生药物性天疱疮的患者在停用孟鲁司特同时，可用甲基强的松龙1 g/d静脉注射，连续5 d，随后20 mg/d的强的松维持治疗2个月，并在症状缓解后，缓慢减量强的松剂量，直至症状消失后停药。

(二) 联合手术辅助治疗

对于接受适当的药物治疗但仍有症状的AERD患者，可考虑功能性内窥镜鼻窦手术 (functional endoscopic sinus surgery, FESS)、持续的局部皮质类固醇冲洗和适当的对症药物联合治疗。手术是适当药物治疗后仍有症状的AERD患者的主要辅助治疗手段之一，但单纯手术治疗对AERD无效。Mendelsohn等报道单纯接受手术治疗的鼻息肉患者预后不良，37%的患者在5年后需要再次手术，89%的患者在10年后需要再次手术。总之，AERD不能通过单纯手术治愈，但手术是不可或缺的辅助治疗手段。

(三) 阿司匹林脱敏治疗

治疗AERD最有效和安全的方法是避免接触或使用阿司匹林及其他COX-1抑制剂类药物。然而，由于阿司匹林在心血管相关疾病中的益处，所以在某些患者中,使用该药的获益超过了风险。因此，这些患者可考虑采用脱敏治疗，以便后续能安全使用阿司匹林。

阿司匹林脱敏可改善AERD患者的哮喘和鼻窦症状，并减缓术后鼻息肉的再生，减少固醇类药物的使用，延长再次进行鼻窦手术的时间。一项研究发现，在阿司匹林脱敏后维持口服治疗 (aspirin therapy after desensitization, ATAD) 期，每日摄入大剂量阿司匹林 (325~1300 mg/d) 与FESS后鼻息肉再生减少和症状改善相关。ATAD使患者能够耐受NSAIDs，使他们能够遵守心血管疾病预防指南，并尽量减少因疼痛和其他炎症性疾病而摄入麻醉药和类固醇。此外，对因AERD接受脱敏治疗的患者进行的一项调查发现，10年间62%的患者能坚持接受阿司匹林维持治疗，而38%的患者因不良反应、无获益或因外科手术而停用阿司匹林。而在仍服用阿司匹林的患者中，68%的患者报告没有再接受鼻窦手术。ATAD的独特之处在于它能够让患者继续服用NSAIDs来满足减轻疼痛、心脏保护和缓解炎症等需求，延长AERD患者鼻息肉复发时间。

目前临床尚无标准统一的阿司匹林脱敏方案，最常见的方案包括2 d口服阿司匹林、2 d鼻内酮咯酸+阿司匹林口服和1 d阿司匹林口服脱敏方案。

1. 2 d口服阿司匹林脱敏方案：第1天每次间隔3 h，分别给予患者40.5 mg、80 mg、162 mg阿司匹林口服，出院前观察3 h；第2天给予患者325 mg阿司匹林口服，出院前观察3 h。

2. 2 d鼻内酮咯酸+阿司匹林口服脱敏方案：首先用60 mg/2 ml酮咯酸与2.75 ml生理盐水混合制成酮咯酸滴鼻剂，然后将混合液转移至鼻喷雾器瓶中。单鼻孔喷1次 (1.26 mg)、双鼻孔喷1次 (2.52 mg)，双鼻孔喷2次 (5.04 mg)、双鼻孔喷3次 (7.56 mg)，每次喷鼻间隔30 min；观察60 min后，给予2次60 mg阿司匹林片剂口服，两次给药之间有90 min的观察期，且在最后一次给药观察3 h后出院；次日分别给予150 mg和325 mg阿司匹林口服，给药间隔90 min或3 h，在最后一次口服阿司匹林后观察3 h，无异常后方可出院。

3. 1 d阿司匹林口服脱敏方案：40~40.5 mg阿司匹林口服，然后每间隔60~90 min增加剂量，分别口服81 mg、162 mg、325 mg阿司匹林。

需要注意的是，在任何脱敏方案中，在升级至下一剂量之前，应对患者进行临床综合评估,必须在患者生命体征和肺功能无异常情况下开始下一剂量。阿司匹林脱敏不会产生耐受性，如果停药超过48 h，则患者不应再继续服用阿司匹林，应进行重新脱敏。此外，60岁以上的患者可能需要较低的维持剂量。

(四) 生物制剂治疗

已证实对哮喘和CRSwNP有效的几种生物制剂也对AERD有效。度普利尤单抗、美泊利单抗和奥马珠单抗目前已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CRSwNP和AERD。度普利尤单抗是一种靶向抑制白细胞介素-4Ra (IL-4Ra) 的单克隆抗体，而IL-4Ra是IL-4和IL-13的共同受体。在一篇纳入29项关于AERD患者使用生物制剂疗效研究的综述中，作者提示度普利尤单抗可减少患者鼻息肉手术需求。度普利尤单抗显著降低了哮喘重度发作的频率，并改善了肺功能和哮喘控制评分。此外，未从IL-5抑制治疗中获益的AERD患者改用度普利尤单抗后，鼻腔鼻窦结局测试22 (SNOT-22) 量表评分和一秒率 (FEV1%) 显著改善。度普利尤单抗还可降低AERD患者尿LTE4水平，并且在围手术期使用时能降低修复手术风险。以上提示度普利尤单抗通过靶向IL-4Ra发挥AERD保护作用。

美泊利单抗靶向IL-5，导致嗜酸性粒细胞存活和活化减少。一项纳入22例AERD患者的研究发现，AERD息肉患者的嗜酸性粒细胞和IL-5水平是对照组患者的3倍，而接受美泊利单抗治疗的AERD患者SNOT-22评分有显著改善，且降低了患者对鼻窦手术和口服类固醇的需求。与安慰剂相比，美泊利单抗治疗组鼻息肉评分略有降低。此外，美泊利单抗还可降低AERD患者尿LTE4、尿PGD2，以及鼻腔PGD2、LTB4和血栓素水平。提示美泊利单抗通过靶向IL-5降低LTs水平发挥AERD保护作用。

奥马珠单抗靶向IgE，而IgE与AERD患者的下气道炎症增加和鼻息肉再生加快相关。游离IgE的结合和随后IgE受体表达的减少可能通过减少嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞活化来减少气道炎症发生。在AERD患者中，奥马珠单抗可显著降低AERD患者尿LTE4和尿PGD2代谢产物，改善患者鼻部症状评分，并减少对全身性类固醇药物的需求。一项纳入33例AERD患者的研究发现，奥马珠单抗治疗后患者鼻息肉体积缩小。以上提示奥马珠单抗通过靶向IgE后，可能通过减少LTs的产生发挥AERD的作用。

生物制剂虽然展现出极佳的疗效，但昂贵的治疗费用限制了其在临床的应用。据估计，生物制剂每年费用约为3.3万美元至4.9万美元，且可能需要无限期地继续使用才能维持疗效。相比之下，脱敏治疗的费用估计在1700美元至3000美元之间，即使是多次FESS，也比一年的生物制剂治疗成本低。由此可见，首先需要解决生物制剂昂贵的成本问题，才能在临床上更好地推广生物制剂。

(五) AERD治疗未来可能的研究方向

目前已有数项试验研究了饮食和小分子抑制剂对AERD症状的影响。一项由10例患者组成的小队列研究显示，低Omega-6、高Omega-3饮食与患者尿LTE4降低、SNOT-22和哮喘控制问卷评分改善相关。普拉格雷是一种P2Y12受体抑制剂，可阻断血小板活化和半胱氨酸白三烯合成，在上呼吸道症状轻微的一小部分AERD患者中，普拉格雷可抑制阿司匹林反应。Tezepelumab是一种抗胸腺基质淋巴细胞生成素单克隆抗体，已证明在过敏诱发的哮喘中，Tezepelumab可改善第一秒用力呼气容积 (FEV1)、减少哮喘发作和减少外周嗜酸性粒细胞增多，这表明它可能是AERD的一种治疗方案。

但以上研究仍然缺乏大型的临床数据来评判其疗效和安全性，还需开展更大规模的长期随访研究，以确定这些干预措施的可持续性和疗效。

三、总结

AERD是一种难治性哮喘合并CRSwNP，给临床治疗带来了许多挑战。虽然目前已经明确FESS联合阿司匹林脱敏后维持治疗，可使大多数AERD患者病情得到很好的控制，但这一方案并不适用于所有患者。生物制剂是难治性AERD有前景的替代治疗方案，但生物制剂的价格和缺乏长期的安全性数据，限制了它的临床应用。此外，目前还没有任何生物制剂可以预防所有阿司匹林反应。但尽管有这些局限性，对于无法接受手术和 (或) ATAD，或者对以上两种疗法不敏感的AERD患者来说，生物制剂仍然是一种潜在的替代治疗方案。AERD复杂的发病机制为特异性治疗提供了许多挑战和方向，随着对AERD发病机制的深入了解，可能为未来AERD提供更准确的诊断方法和更有效的治疗策略。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献  明文华：实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章；马婷婷：对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献；王洪田和王学艳：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、指导