综述 | 贝达喹啉、德拉马尼和普托马尼治疗耐多药结核病对肝功能影响的研究进展

一、 Bdq对肝功能的影响

Bdq是一种具有抗结核作用新机制的二芳基喹啉类化合物，其特异性结合结核分枝杆菌三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,  ATP) 合成酶，阻止细菌利用ATP 酶产生能量，导致ATP耗竭和内环境稳态失衡而发挥抗结核作用。2012年获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市，用于治疗MDR-TB，2019年WHO在耐药结核病治疗指南中将其列为A组药物，作为联合治疗方案中的核心用药，显著改善了治疗成功率 (71.3%) 和痰菌培养阴转率 (91.8%)，并显示出良好的疗效和较高的安全性。

尽管Bdq能有效治疗MDR-TB，但由于其在体内主要通过肝脏经细胞色素P450超家族 (cytochrome P450 proteins, CYP) 中的CYP3A4途径代谢，生成N-去甲基代谢物M2而使其具有高亲脂性 (log P 7.25) 和极长的终末半衰期 (5.5个月)，易导致药物蓄积引起肝脏毒性等不良反应，因此多剂量给药后，其不良反应时间可能会延长和 (或) 在停药后发生。有文献报道Bdq组的死亡例数显著高于对照组，可能原因是ATB-DILI。目前，Bdq诱导的ATB-DILI具体机制尚不清楚，可能与代谢物的毒性作用有关。Kotwal等的研究表明，Bdq治疗相关的细胞毒性代谢物的产生可作用于CYP2E1/NF-kB通路，加重肝脏氧化应激、炎症反应和细胞凋亡进而引发ATB-DILI。

一项关于Bdq治疗阶段的安全性实验结果显示，与安慰剂相比，接受Bdq治疗的MDR-TB患者肝脏疾病的患病率更高 (8.8%和1.9%)，主要表现为转氨酶升高。Pym等在南非开展的一项Ⅱ期临床试验显示，接受Bdq治疗24周的233例MDR-TB受试者中共42例 (18.0%) 患者发生ATB-DILI，主要表现为谷草转氨酶 (AST) /谷丙转氨酶 (ALT) 升高，在5例 (6.4%) 患者中发生了3~4级肝脏相关不良反应。来自韩国的一项全国性回顾性队列研究数据显示，与标准化疗方案相比，含Bdq方案增加了治疗6个月内急性肝损伤风险 (HR=1.76, 95%CI: 1.31~2.36)。一项全球Ⅱ期、多中心、开放标签、单臂研究 (TMC207-C209；NCT00910871) 结果显示，来自中国的51例MDR-TB患者在Bdq治疗的24周疗程中，48例 (94.1%) 患者发生不良事件，其中有13例 (25.5%) 患者出现DILI，1例患者出现严重ATB-DILI [AST≥正常上限 (ULN) 的3倍和 (或) 总胆红素≥2倍的ULN]。在一项关于含Bdq方案治疗MDR-TB的24周不良反应临床分析的研究显示，在治疗期间最常见的药物不良反应依次是QT间期延长 (18.59%)、血液系统损伤 (18.59%)，肝脏毒性 (14.10%) 居第三。Gao等对来自中国32个省 (市、自治区) 54家医院的1162例接受含Bdq方案治疗MDR-TB的安全性研究显示，190例 (16.4%) 患者出现了DILI，在不良反应事件高发生率中排名第二，其中，1级和2级肝损伤发生率分别为132例 (69.5%) 和43例 (22.6%)，发生3级和4级不良反应的患者数量分别为10例 (5.3%) 和5例 (2.6%)，未见5级肝脏疾病不良反应的报道；另外该研究还显示34例患者报告了43件与Bdq相关的DILI不良事件，远低于分别涉及丙硫酰胺、吡嗪酰胺 (pyrazinamide, PZA) 和对氨基水杨酸 (aminosalicylic acid, PAS) 的情况。作者认为，Bdq在MDR-TB患者群体中总体安全性良好，但DILI仍然是常见药物不良反应。

二、 Dlm对肝功能的影响

Dlm是2014年欧洲药品管理局批准的第一个用于治疗MDR-TB的硝基咪唑类药物。2018年3月在中国上市，2019年WHO《耐药结核病整合版治疗指南》和我国《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识 (2019年版)》中，Dlm进入C组药物，推荐用于≥3岁MDR-TB患者的长程治疗 (证据推荐级别为2B)，并推荐可用于全口服治疗方案。

Dlm通过F420辅酶分枝杆菌系统抑制甲氧基和酮基分枝杆菌酸的合成并产生一氧化二氮，进而破坏结核分枝杆菌细胞壁的合成，对多耐药菌株、休眠期菌株及细胞内外的分离菌株均具有较强的杀灭作用。含Dlm的背景方案治疗MDR-TB患者可增加3 个月末痰涂片阴转率和6个月末痰培养阴转率，降低治疗后复发率和病亡率。一项来自韩国的研究报告显示，接受Dlm的MDR-TB患者治疗成功率可达82%。

Dlm主要由血浆白蛋白代谢，少部分通过CYP3A4途径代谢，另外，Dlm无肝药酶诱导或抑制作用，故Dlm肝毒性较小，发生ATB-DILI不良反应的风险较低。在一项进行了为期26个月的临床研究中，接受Dlm为基础治疗方案的MDR-TB患者的药物不良反应监测显示，仅有1例 (4.8%) 患者发生了DILI，作者认为Dlm在临床MDR-TB患者群体中总体耐受性良好，安全性问题较少。高孟秋等对全国26家结核病医疗机构的608例使用含Dlm方案治疗MDR-TB患者进行的前瞻性多中心研究结果显示，治疗期间发生的总体不良反应依次为血液系统损伤143例 (23.5%)、心电图QTc间期延长114例 (18.8%)，肝毒性仅85例 (14.0%) 居第三位；而与Dlm相关的不良反应中；肝毒性19例 (3.1%)，居第二位。一项来自白俄罗斯的全国性队列研究，共纳入40例接受含Dlm方案治疗MDR-TB的儿童和青少年 (<18岁) 中，34.15%的患者出现了DILI，其中15例 (37.5%) 患者出现AST升高，8例 (20%) 出现ALT升高，7例患者碱性磷酸酶升高 (17.5%)，6例 (15%) 患者胆红素升高，但肝脏不良反应均为轻、中度，未予特殊干预，未出现停药或更改治疗方案。

三、 Pa对肝功能的影响

Pa是一种口服硝基咪唑并噁嗪类抗结核分枝杆菌新药，作为Bdq-Pa-Lzd (贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺) 和Bdq-Pa-Mfx-Z (贝达喹啉、普托马尼、莫西沙星和吡嗪酰胺) 方案的一部分，获得了美国抗菌和抗真菌药物有限人口途径 (Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs, LPAD) 批准，用于治疗MDR-TB。Pa通过抑制分枝杆菌酸的生物合成，阻碍细胞壁的生成杀灭活跃状态结核分枝杆菌。另外，Pa可靶向磷酸戊糖途径促进磷酸戊糖积累，使甲基乙二醛的毒性蓄积进而促进核酸和蛋白质糖化，从而导致细胞生长停滞。在动物实验中，使用Bdq-Pa-Lzd或Bdq-Pa-Mfx-Z治疗MDR-TB时，Pa有助于增强杀菌活性和预防复发，并能防止Bdq产生获得性耐药。根据USFDA数据，含Pa的方案治疗MDR-TB有效率可达89%，显著高于以往治疗成功率，显示该药具有高效的抗结核分枝杆菌活性和良好的临床疗效。

尽管如此，在临床试验中，ATB-DILI 仍然是含Pa治疗方案的常见不良反应。推荐剂量的Pa[200 mg/ (次·d)]在一个644例受试者的暴露-反应模型中，14.3%的受试者出现ALT、AST升高，25.5%的受试者出现轻重不等的DILI。针对MDR-TB的2b期临床研究 (NCT03086486；NCT03338621) 发现，两种含Pa治疗方案 (Bqd-Pa-Lzd和 Bqd-Pa-Mfx-Z) 的疗效均优于标准治疗方案 (H-R-Z-E)，但由于不良事件导致的停药率也更高 (8%~10%和3%)，而在这些不良事件中，DILI更为普遍。在一项共纳入109例患者的临床研究 (NCT02333799) 中，共有30例 (28%) 患者出现了ATB-DILI，其中8例患者因此而终止了治疗。

一项多中心、开放标签、部分随机化的2b期试验 (NCT02193776) 研究，在含Pa的组合方案中，DILI是常见的3级或4级不良反应，60例接受Bqd-Pa-Mfx-Z治疗的MDR-TB患者中，3例 (5%) 患者ALT或AST峰值≥5 ULN，2例 (3%) 患者因肝酶异常升高而停药。据结核病联盟药物咨询委员会报道，单独使用Pa (411例) 导致的DILI，只有2.2%的患者出现ALT升高或AST>5 ULN，和 (或) 总胆红素>2 ULN，在含Pa的联合方案中为5.6%~11.7%，在对照组方案中为6.5%，这些数据表明DILI在一定程度上可能也与其他抗结核药物有关。对于接受Bqd-Pa-Lzd方案的患者，专家一致认为DILI可能归因于Pa，而不是其他方案的组成部分，但由于缺乏长期单独使用Pa的有效数据，因此，将临床试验中出现的DILI归因于Pa还有待进一步研究。

四、 Bdq和Dlm联合使用对于肝功能的影响

Olayanju等对接受基于Bdq的方案 (82例) 与接受Bdq-Dlm联合方案 (40例) 的MDR-TB患者的安全性研究显示，Bdq组最常见的药物不良反应依次是听力损失 (50.0%)、肝酶升高 (28%)，而在Bdq-Dlm联合方案组中，不良反应是听力损失 (45%)、肝酶升高 (32.5%)。一项在印度尼西亚进行的回顾性研究结果表明，接受含Bdq和Dlm联合方案的MDR-TB患者，ATB-DILI发生率为31.78% (41/129)，并且Bdq组和Bdq-Dlm组ATB-DILI发生率差异无统计学意义 (P>0.05)。在2022年1项包含14个国家/地区的多中心、前瞻性研究中，472例MDR-TB患者在Bdq和Dlm联合治疗期间，肝功能损伤的发生率仅为2.7% (13例)。该研究显示，药物联合使用似乎不会对肝毒性产生明显的叠加或协同效果，在药物选择有限的情况下，可以将联用方案作为治疗的一种选择，但由于目前关于药物联合应用的研究仍较少，在临床用药中仍需加强肝脏生化指标的监测，警惕ATB-DILI的发生。

此外，一项针对丙硫异烟胺 (protionamide, Pto) 治疗MDR-TB的回顾性病例研究显示，15.9%的患者发生了ATB-DILI，其中6.8%的患者发生与Pto相关的肝炎 (第二次Pto治疗后肝炎复发)。Wang等进行的一项多中心前瞻性随机研究表明，肝损伤是氯法齐明 (clofazimine, Cfz) 治疗MDR-TB最常见的不良事件，其发生率高达31.8% (7/22)。一项二线抗结核药物的回顾性研究结果显示ATB-DILI的总发生率为7.5%，其中Pto、PAS及PZA联合用药ATB-DILI发生率最高为20.7% (19/92)，Pto+PZA联合用药DILI发生率为9.8% (8/82)。一项前瞻性研究针对MDR-TB的安全性评价显示，33例患者药物不良反应的检出次数共46次，其中PAS、Pto、PZA肝功能损伤发生率为20% (26次)。这些研究数据表明，Pto、PZA和Cfz治疗MDR-TB的ATB-DILI发生率均高于Bdq、Dlm和Pa。

由于耐药结核分枝杆菌菌株的迅速出现，MDR-TB已经成为威胁人类健康的重大隐患，开发新的抗结核药物对于抗击现有耐药性至关重要。近年来，新型抗结核药物Bdq、Dlm和Pa在MDR-TB治疗中的应用日益广泛，相关临床研究不断开展，真实世界数据不断总结，越来越多的证据表明ATB-DILI是Bdq、Dlm和Pa治疗MDR-TB相关的常见药物不良反应，但与其他二线抗结核药物相比其发生率并不高，对肝功能的影响较小，显示出广阔的应用前景。

然而，关于联合使用Bdq、Dlm和Pa的大部分临床研究样本量较小，研究结果存在一定差异，有必要进行多中心临床研究或以循证医学的方法分析对肝功能的影响。Bdq、Dlm和Pa在儿童、妊娠和哺乳期、糖尿病、使用免疫抑制剂等特殊MDR-TB人群中的ATB-DILI临床试验较少，还需进行更多研究和探索。另外，部分MDR-TB患者需同时服用治疗病毒性肝炎、慢性肾功能不全、HIV感染等并发症的药物，增加了ATB-DILI发生风险，不能简单将肝脏毒性归咎于抗结核药。目前Bdq、Dlm和Pa治疗MDR-TB导致肝功能损伤的发病机制还尚不十分清楚，而相关研究大多通过描述性分析阐述肝功能损伤不良反应发生的临床特点，治疗过程中出现肝功能损伤只能对症处理或停药，降低了MDR-TB的治愈率，因此，深入研究用药过程中ATB-DILI发生机制十分必要。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献  施春晶和刘幸：拟定研究方向、文献查阅、起草文章；李龙芬：文献查阅、数据分析；李文明和张华杰：文献查阅；王戈和曾海燕：支持性贡献；刘立和沈凌筠：对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、支持性贡献