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N6-甲基腺苷（m6A）是最常见的RNA修饰，参与多种生物学过程。作为m6A修饰的“阅读器”和“写入器”功能的蛋白质已被证明在多种人类恶性肿瘤中发挥关键作用。
2024年11月4日，中山大学郑健和张嘉良共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“KHSRP Stabilizes m6A-Modified Transcripts to Activate FAK Signaling and Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression”的研究论文，该研究鉴定出KH型剪接调节蛋白（KHSRP）是m6A的结合蛋白，能够促进胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。在PDAC组织中检测到高水平的KHSRP，与患者较差的生存率相关。体内实验显示，KHSRP缺失抑制了PDAC的生长和转移。在机制上，KHSRP通过m6A依赖性方式识别并稳定FAK通路的mRNAs，包括MET、ITGAV和ITGB1，从而激活下游FAK信号，促进PDAC的进展。靶向KHSRP的PROTAC在小鼠模型中显示出显著的抑瘤效果，延长了生存时间。总之，这些发现表明，KHSRP通过m6A依赖性方式介导FAK通路的激活，以支持PDAC的生长和转移，凸显了KHSRP作为胰腺癌治疗靶点的潜力。![]()
胰腺导管腺癌（PDAC）是人类致死率最高的癌症类型之一，5年相对生存率仅约10%。PDAC不仅在早期诊断和现有的化疗或免疫治疗中面临困境，即便是已被证明在许多癌症类型中有效的靶向治疗在PDAC中的效果也似乎不佳。因此，迫切需要研究揭示参与PDAC进展的新靶点，并探索精准的治疗方法。![]()
模式机理图（图片源自Cancer Research）
N6-甲基腺苷（m6A）是最常见的真核RNA修饰，在包括癌症在内的多种人类疾病中发挥关键作用。其功能主要通过m6A结合蛋白（即“阅读器”）介导，这些蛋白倾向于识别并结合m6A修饰的RNA，从而触发各种下游生物事件。最新研究已将m6A阅读器的失调与多种癌症联系起来。因此，发现有效的药物以靶向这些与肿瘤相关的m6A阅读器在癌症治疗中具有广阔前景。KH型剪接调节蛋白（KHSRP）是一种RNA结合蛋白（RBP），已被报道能够调节转录本水平，并在近期被描述为连接特定的m6A修饰增强子RNA（eRNA）和m6Am（N6,2'-O-二甲基腺苷）修饰的mRNA的支架，以保护后者免于降解。然而，KHSRP是否可以作为一种全球性的mRNA m6A结合蛋白并成为PDAC治疗的有效药物靶点尚不清楚。在该研究中，作者报告了KHSRP作为PDAC中的致癌mRNA m6A调节因子。KHSRP在PDAC中过度表达，其高表达与PDAC患者的不良临床结果相关。具体而言，KHSRP通过m6A依赖性方式促进其mRNA靶标的稳定性，如典型的MET、ITGAV和ITGB1转录本，从而激活致癌的FAK信号。此外，作者在PDAC原位和转移性小鼠模型中进行的实验性治疗结果表明，KHSRP可能是PDAC的一个有前景的治疗靶点。https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0927![]()
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