Hh信号通路在基本生物学过程中起关键作用，控制胚胎发育和成体组织稳态。该通路的失调与多种癌症有关，包括B细胞淋巴瘤，导致肿瘤转化、恶性肿瘤和耐药性。由Hh配体与其受体PTCH1结合启动，该途径的激活涉及PTCH1与SMO的解离，最终激活GLI转录因子并随后转录下游靶基因。SUFU作为Hh通路中的显性抑制因子，与GLIs形成复合物抑制其转录活性。由KIF7维持的初级纤毛在Hh信号转导中起关键作用。KIF7定位于初级纤毛的远端，为Hh信号的传播创造了一个关键的隔室。激活后，核心通路组分，包括SUFU-GLI复合物，转运到远端纤毛尖端，在那里复合物解离，允许GLI进入细胞核并启动下游基因转录。蛋白质的翻译后修饰，在Hh通路的动态调控中起着关键作用。尽管有不同的作用，但SUFU-GLIs复合物解离的机制仍未被探索。
Hh通路中任何成分的失调都会导致恶性肿瘤的进展，使其成为肿瘤学中一个突出的治疗靶点。异常Hh信号传导的机制包括不依赖于配体的组成激活、依赖于配体的自分泌信号传导和依赖于配体的旁分泌信号传导。第三种机制涉及配体依赖性旁分泌信号转导，常用于肿瘤发生过程中的细胞间通讯。肿瘤细胞分泌Hh配体，激活周围基质细胞的信号级联。反过来，这些基质细胞在一个反馈回路中产生支持和促进肿瘤细胞转化的因子。此外，肿瘤细胞接受来自骨髓或淋巴结基质细胞的Hh信号，促进其自身增殖，这一现象主要见于B细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤。然而，基质细胞中Hh通路的这种激活方式尚未完全阐明。
P4HA2通过旁分泌转导方式调节Hedgehog通路促进B细胞淋巴瘤（图源自Leukemia）
由脯氨酸4-羟化酶催化的蛋白质脯氨酸羟基化代表了另一层翻译后修饰。这些酶根据它们的底物分为两类。脯氨酸羟化酶结构域含蛋白(PHD)家族负责羟化和调节各种细胞过程中关键因子的降解。另一个家族是胶原脯氨酸4-羟化酶家族(C-P4H)，对维持胶原三螺旋结构的热稳定性至关重要。一些具有胶原样序列的蛋白，已被确定为C-P4Hs底物。据报道，C-P4Hs在多种肿瘤中高表达，主要影响胶原合成，从而促进肿瘤的生长和转移。此外，C-P4Hs已被报道为肿瘤干预的潜在靶点。
之前研究发现P4HA2是Carabin羟基化的关键参与者，Carabin是一种只在淋巴细胞中表达的新亚态。这种发生在脯氨酸306的修饰促进了Carabin的降解和ERK通路的活性，从而促进了B细胞淋巴瘤的进展。值得注意的是，在DLBCL组织中，P4HA2在大约一半的肿瘤样本中的肿瘤细胞中表达，而在大多数肿瘤样本中，P4HA2在肿瘤周围的基质细胞中表达升高。尽管有这些观察结果，基质P4HA2在B细胞淋巴瘤进展中的具体作用仍然不明确，需要进一步研究。
为了进一步揭示P4HA2的功能，研究以P4HA2为诱饵开始鉴定其相互作用蛋白。研究发现KIF7是Hh通路的一个重要组成部分，是P4HA2的主要结合伙伴。随后的研究表明，在激活Hh信号后，KIF7与P4HA2一起从细胞质迁移到纤毛尖端。值得注意的是，研究发现P4HA2在Hh通路中的主要抑制因子SUFU的羟基化中发挥作用，最终激活Hh信号。研究构建了B细胞淋巴瘤小鼠模型，证明P4HA2在基质细胞中表达，通过调节Hh信号通路促进B细胞淋巴瘤的进展。总之，观察结果表明，P4HA2和脯氨酸羟化SUFU通过旁分泌信号转导机制在促进B细胞淋巴瘤进展中起着至关重要的作用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41375-024-02313-8#Sec1
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