小脑在运动控制和学习感觉运动任务中起着关键作用。小脑发育缺陷通常导致运动和高级认知障碍，包括平衡控制、空间记忆、感觉/运动学习和语言功能受损。最近的研究表明，在哺乳动物小脑和小脑依赖行为的发育中存在多种表观遗传调控因子。值得注意的是，表观遗传调控因子的突变经常引起广泛的神经发育障碍，从自闭症、智力残疾到癫痫，这引起了人们对理解这些关键的表观遗传调控因子如何控制大脑（包括小脑）的发育和功能的广泛兴趣。
多梳抑制复合体2 （PRC2）是一种转录抑制因子，其表观遗传修饰染色质并参与大脑发育过程中细胞命运的决定和维持。PRC2通常包含核心成分EZH2 （zeste同源物2的增强子）、EED（胚胎外胚层发育）和SUZ12 （zeste 12的抑制因子），催化组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）。Ezh2的缺失导致H3K27me3和小脑前体的严重转录失调，包括一系列参与小脑神经元分化的转录因子的失调。结果，Ezh2基因敲除小鼠表现出严重的小脑发育不全。一直以来，出生后小脑浦肯野细胞（PCs）中PRC2的缺失通过上调对PCs功能和存活至关重要的基因导致小脑变性。EED通过与H3K27me3结合介导基因沉默和染色质凝聚过程，EED的缺失导致组蛋白H3和H4乙酰化的整体增加。之前的研究表明，通过靶向SOX11，胚胎神经干细胞（NSCs）中EED的缺失会导致出生后死亡、颗粒细胞迁移受损和齿状回畸形。同时，研究还观察到，在胚胎NSCs中敲除EED的小鼠表现出严重的大脑畸形，但EED是否以及如何调节小脑发育仍有待研究。
cKO小鼠会出现运动障碍（图源自Advanced Science ）
研究首次提供证据表明，在NSCs或小脑颗粒细胞祖细胞（GCPs）中，EED的基因消融会破坏小脑的形态发生，并导致小鼠严重的运动障碍。随后发现，EED介导的长链非编码RNA H19对于GCPs的增殖、迁移和分化以及正常的运动行为至关重要。此外，强调了H19调节H3K27me3和EED的表达水平。研究的数据表明，在小脑发育的表观遗传调控过程中，EED和H19形成了一个环。此外，这也有助于更好地了解EED突变相关的人类疾病。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403591
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