卵巢癌靶向治疗药物有哪些?怎么选择?这篇总结全了!

学术   2024-10-11 17:31   上海  


卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的疾病之一。早期卵巢癌由于症状不明显和卵巢位置深隐,很难早期诊断,导致多数患者在确诊时已是晚期。约70%的患者在接受传统治疗后2~3年内复发,5年生存率仅约40%。


靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞在分子生物学方面的差异,对分子靶点进行特异性干扰,从而抑制肿瘤细胞的增殖。

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靶向药物主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂及免疫检查点抑制剂(ICI)等。


一、抗血管生成药物



血管内皮生长因子(VEGF)是上皮性卵巢癌血管生成和疾病进展的关键因子,血管生成在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。

(1)贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子受体(VEGFR)单克隆抗体,是首个经FDA批准用于治疗晚期卵巢癌的抗血管生成药物,在卵巢癌初始治疗、维持治疗及复发治疗中应用广泛。

2016 年后的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将晚期上皮性卵巢癌初始治疗后应用贝伐珠单抗维持治疗的证据级别提高到2B级。

AURELIA 研究是一项关于贝伐珠单抗联合化疗对铂耐药复发性卵巢癌的随机Ⅲ期临床试验,将 361 例患者随机分为单药化疗组(分为3种药:脂质体表柔比星、拓扑替康、紫杉醇)和单药化疗+贝伐珠单抗治疗组,结果显示,单药化疗组患者的PFS短于单药化疗+贝伐珠单抗治疗组(3.4个月 vs 6.7 个月,P<0.05),但两组患者 OS 无差异 (13.3 个月 vs 16.6 个月,P>0.05),单药化疗+贝伐珠单抗治疗组患者的复发风险降低了52%,表明贝伐珠单抗联合化疗可为铂耐药复发性卵巢癌患者带来一定的生存获益。基于此研究结果,美国 FDA 及欧洲EMA批准贝伐珠单抗用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。

(2)小分子酪氨酸集美抑制剂(TKI)

小分子 TKI 可以渗透细胞膜与细胞内的酪氨酸激酶激活位点特异性结合,抑制 VEGFR 和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的激活,阻断细胞增殖信号通路。

多靶点 TKI 还可通过迅速加速纤维肉瘤(RAF)/丝裂原活化蛋白激酶的激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路直接抑制肿瘤细胞的生长,在一定程度上降低肿瘤细胞的耐药性。

TKI 治疗卵巢癌的药物主要有西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼等。

①西地尼布:西地尼布是针对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 和 c-kit 的口服多靶点 TKI,在复发性卵巢癌中显示出了良好的抗肿瘤作用。其最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、甲状腺功能减退及声音变化。表明西地尼布维持治疗可显著延长铂敏感性复发性卵巢癌患者的PFS,而不良反应与其他抗血管生成药物一样,未对患者的生活质量造成影响。

②帕唑帕尼:帕唑帕尼是一种特异性VEGFR、PDGFR 的口服小分子 TKI。美国 FDA 未批准帕唑帕尼用于晚期卵巢癌的治疗,NCCN指南不再推荐帕唑帕尼用于卵巢癌初始治疗后的维持治疗,但可以用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。

③阿帕替尼:阿帕替尼是中国自主研发的一种选择性结合VEGFR2、抑制肿瘤新生血管生成的小分子TKI。一项Ⅱ期单臂临床试验采用阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药复发性卵巢癌患者,结果显示,阿帕替尼的疗效良好,客观缓解率(ORR)达到54%,且毒性可耐受。

二、PARP抑制剂



PARP 可作用于 DNA 单链损伤后的监测与修复,同时也可协同乳腺癌易感基因(BRCA)蛋白参与DNA双链损伤后的修复 ,BRCA1/2 突变失效时,PARP 可以在 DNA 损伤修复过程中接管 BRCA 蛋白的作用。

目前,PARP 抑制剂主要用于卵巢癌标准化疗后的维持治疗,旨在降低肿瘤的复发风险。PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中具有一定的疗效,且具有良好的安全性及耐受性。目前临床应用较广泛的 PARP 抑制剂为奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利。


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(1)奥拉帕利


2014 年,首个 PARP 抑制剂——奥拉帕利被欧洲 EMA 批准用于复发性卵巢癌的维持治疗。


2017 年8月美国 FDA 批准奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。2018 年,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)首次公布了奥拉帕利用于初治卵巢癌的一线维持治疗SOLO-1试验结果:与安慰剂对比,奥拉帕利使新诊断的卵巢癌和BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者死亡和疾病进展风险降低 70%,约 60%的患者3年内疾病未复发。

2020 年,ESMO 再次更新了 SOLO-1 研究的数据:奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位 PFS 分别为 56.0 个月和 3.8 个月(其中中国队列 64 例,队列疗效数据同全国数据一致),实现了“临床治愈” 目标。

SOLO-1 研究证实,以 PARP 抑制剂为代表的维持疗法改变了卵巢癌的传统治疗方式,约50%的患者5年内没有复发,也正因此,卵巢癌的生存率获得明显提高。美国 FDA 最早批准在复发后进行维持治疗,现在将二线维持治疗提前到一线,为了提高患者生存率,应用越早越能使患者从中获益,这也改变了维持治疗的策略。

(2)尼拉帕利

基于 NOVA 研究的结果,2017 年 3 月尼拉帕利成为首个被美国 FDA 批准用于铂敏感复发性卵巢癌的 PARP 抑制剂。

PRIMA 研究是一项评估尼拉帕利对新诊断的晚期卵巢癌患者的疗效和安全性的试验,共纳入 733 例患者,入组患者不局限于 BRCA 突变患者,因此 PRIMA 研究是目前唯一的 PARP 抑制剂单药一线维持治疗卵巢癌全人类的临床研究,解决了临床上没有 BRCA 基因突变患者的一线维持治疗需求。

NORA 研究是一项针对中国铂敏感复发性卵巢癌患者的首个随机对照试验,其研究结果与国际研究 NORA 一致。表明在铂敏感卵巢癌患者中尼拉帕利个体化起始剂量可实现减量治疗,在降低不良反应的同时保证疗效不减,200 mg更加适合中国患者。

(3)卢卡帕利

卢卡帕利目前尚未被国家药品监督管理局(NMPA) 批准应用于临床。ARIEL3研究是卢卡帕利用于铂敏感复发性卵巢癌的试验,研究纳入 564 例患者,随机分为卢卡帕利组和安慰剂组,结果显示,卢卡帕利组患者的中位PFS 较安慰剂组延长了5.4 个月。

亚组分析结果显示,在BRCA突变患者中,卢卡帕利组和安慰剂组患者的中位PFS分别为16.6个月和 5.4 个月;在 HRD 阴性患者中,卢卡帕利和安慰剂组患者的中位 PFS 分别为13.6个月和 5.4 个月,研究结果证实了无论 BRCA 突变状态如何,卢卡帕利均显著延长了铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。

三、ICI



肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗后的第四种抗肿瘤治疗方式。


肿瘤微环境中,肿瘤细胞表达相应配体,导致 T 细胞失能,使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA4)和抗程序性死亡受体 1(PD-1)/程序性死亡受体配体 1(PD-L1)的靶向药物通过解除肿瘤细胞对 T 细胞功能的抑制,发挥抗肿瘤效应。


CTLA4 抑制剂主要有伊匹单抗和曲美单抗,伊匹单抗是首个被美国 FDA 批准上市的ICI,属于抗 CTLA4 抗体的全人源化免疫球蛋白 G(IgG)1 单抗;曲美单抗是抗 CTLA4 抗体的人源化 IgG2 单抗,其与 Fc 亲和力较弱,因此抑制 CTLA4 的作用较差。

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这两种药物主要在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的治疗中获得了临床疗效,目前这两种药物用于卵巢癌的证据有限。


PD-1 抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗和帕博利珠单抗,PD-L1抑制剂主要包括阿特珠单抗和阿伟单抗。目前仅推荐帕博利珠单抗用于伴有错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定(MSI-H)或高肿瘤突变负荷(TMB)的复发性卵巢癌患者(2B类)。


四、靶向治疗药物的联合应用



(1)贝伐珠单抗联合PARP抑制剂

PAOLA-1 研究探讨贝伐珠单抗单独或联合奥拉帕利治疗新诊断 FIGO 分期为Ⅲ~Ⅳ期的高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌,经铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗后,获得 R0状态、完全缓解和部分缓解的患者。

结果表明,奥拉帕利联合贝伐珠单抗双药维持治疗可以使HRD阳性、不论BRCA状态的患者获益。

(2)西地尼布联合PARP抑制剂

一项关于西地尼布联合奥拉帕利治疗铂敏感复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验表明,单药治疗OS 无明显差异(44.2 个月 vs 33.3 个月,HR=0.64,P=0.11);在 gBRCA突变患者中,西地尼布联合奥拉帕利组PFS 和OS的延长趋势较小。

(3)PARP抑制剂联合ICI

PD-1/PD-L1 抑制剂与其他靶向药物联合用于卵巢癌的治疗是目前研究的热点,也显示出了一定的疗效。但尚待更多研究证据进行验证,暂不足以推荐应用于临床。

(4)贝伐珠单抗、PARP抑制剂与ICI的联合应用

MEDIOLA 试验将奥拉帕利+德瓦鲁单抗+ 贝伐珠单抗三药联合治疗 BRCA 基因突变的铂敏感复发性卵巢癌患者,结果显示,与安慰剂组相比,三药联合组展现了更高的 24 周的疾病控制率(77.4% vs 28.1%),其中位 PFS 较对照组显著延长(14.7 个月 vs 5.5 个月),该方案应用于一线维持治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的Ⅲ期临床研究正在进行中。

END

参考文献:

[1]李洁,姜洁.卵巢癌靶向治疗应用及进展[J].中国妇产科临床杂志,2024,25(04):289-291.DOI:10.13390/j.issn.1672-1861.2024.04.001.

[2]黄山高,吴月玲,张颖.瞄准未来:卵巢癌靶向治疗的新进展[J].实用医学杂志,2024,40(14):1901-1907.

[3]肖天龄,李娜,王娅丹,等.靶向治疗在卵巢癌中的研究进展[J].癌症进展,2022,20(14):1428-1433.

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