导语：一项发表在《Cancer Cell》上的研究为我们提供了乳腺癌脑转移的新见解，揭示了不同的肿瘤结构和微环境特征，以及它们如何影响疾病的进程。这项研究不仅增进了我们对乳腺癌脑转移机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了可能。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，而脑转移是其致死的主要原因之一。尽管在乳腺癌的治疗上取得了一定的进展，但脑转移仍然是一个难以克服的挑战。过去的研究主要集中在乳腺癌细胞如何适应脑微环境以及它们与脑内细胞的相互作用，但对脑转移早期阶段的了解仍然有限。2024年10月，Cancer Cell发表了题为“Distinct tumor architectures and microenvironments for the initiation of breast cancer metastasis in the brain”的研究文章，旨在探索乳腺癌脑转移的早期阶段，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌（HER2BC）的脑转移特征。
研究设计
研究采用了小鼠模型和人类组织样本，对TNBC和HER2BC两种类型的乳腺癌进行了深入研究。研究团队通过观察这两种肿瘤类型在脑中的定植，发现它们倾向于形成不同的肿瘤结构和基质界面。研究中使用了单细胞转录组学技术，揭示了这些结构如何引发不同的小胶质细胞反应，以及这些反应如何与肿瘤衍生的细胞外基质（ECM）成分相互作用。研究的具体患者特征、分组方法及研究方式均在文中详细描述，为后续的数据分析提供了坚实的基础。
研究结果
研究结果显示，TNBC模型倾向于形成与星形胶质细胞和微胶质细胞有广泛接触的血管周围鞘，而HER2BC模型则倾向于形成由自身产生的Tenascin C驱动的紧凑球状体，将基质细胞隔离在外围。单细胞转录组学分析揭示了这些结构如何引发不同的阿尔茨海默病相关小胶质细胞（DAM）反应，并参与GAS6受体AXL的激活。尤为重要的是，研究发现乳腺癌细胞衍生的Tenascin C不仅驱动球状体殖民生长，还触发了通过I型干扰素反应的疾病相关小胶质细胞状态。这些发现揭示了乳腺癌脑转移的两种主要亚型中独特的脑殖民策略、小胶质细胞参与和内在驱动因素。
肿瘤结构与微环境的差异化特征
研究首先揭示了TNBC和HER2BC在脑转移过程中呈现出两种不同的肿瘤结构和微环境特征。TNBC倾向于形成与血管紧密接触的周围鞘结构，而HER2BC则倾向于形成紧凑的球状体，这些球状体由自主产生的Tenascin C（TNC）驱动，并将基质细胞隔离在外围。具体而言，TNBC模型（MDA231-BrM和E0771-BrM）在小鼠模型中形成的肿瘤结构倾向于与星形胶质细胞和微胶质细胞混合，而HER2BC模型（HCC1954-BrM和MMTV-ErbB2-BrM）则在肿瘤周围形成了明显的隔离层，限制了与血管的接触（图1A-C）。
图1 血管周围和球状脑定殖模式和基质界面
微胶质细胞反应的差异性激活
通过单细胞转录组学分析，研究进一步发现，这两种肿瘤结构激活了不同的小胶质细胞（DAM）反应。TNBC和HER2BC模型中，小胶质细胞均表现出与阿尔茨海默病相关的DAM反应，但与TNBC相关的DAM反应主要表现为炎症相关的阶段1 DAM，而HER2BC则倾向于发展为具有吞噬功能的阶段2 DAM（图2D-G）。
图2 TME细胞成分
TNC在HER2BC脑转移中的关键作用
研究还发现，HER2BC细胞在脑转移中表现出更高的细胞外基质（ECM）组分表达，特别是TNC。通过在HER2BC细胞中抑制TNC的表达，研究团队观察到肿瘤球状体的形成和脑转移负担显著减少（图5A-F）。这些结果表明，TNC不仅是HER2BC脑转移的内在驱动因素，也是触发阶段2 DAM的关键因素。
图3 HER2 BC脑转移瘤ECM成分基因表达增强
GAS6-AXL信号通路的双重作用
此外，研究还探讨了GAS6-AXL信号通路在TNBC和HER2BC脑转移中的不同作用。在TNBC中，GAS6-AXL信号通路促进了肿瘤细胞的生存和增殖，而在HER2BC中，增强GAS6-AXL信号则可能通过激活微胶质细胞的吞噬功能来抑制肿瘤生长（图4A-E）。
图4 GAS6-AXL信号在MDA231 TNBC和HCC1954 HER2BC脑转移中的不同作用
总结讨论
本研究的结论强调了肿瘤空间特征在消除脑转移疾病中的重要性。研究指出，TNBC和HER2BC脑转移的两种模式呈现出不同的肿瘤结构，在小鼠模型和人类临床样本中均可观察到。这些结构由不同的肿瘤-ECM相互作用、自分泌生长机制和反应性基质激活驱动。此外，研究还发现，肿瘤衍生的Tenascin C不仅是球状体殖民的内在驱动因素，也是触发阶段2 DAM的触发因素。这些发现为未来的治疗策略提供了新的方向，尤其是在早期治疗脑转移的背景下。研究的局限性和未来工作的方向也在文中进行了讨论，为后续研究提供了思路。
参考文献
GAN S, MACALINAO D G, SHAHOEI S H, et al. Distinct tumor architectures and microenvironments for the initiation of breast cancer metastasis in the brain. Cancer Cell[J]. 2024;42(10):1693-1712.e24. DOI:10.1016/j.ccell.2024.08.015.
