导语：近期，《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表了一项名为“新辅助免疫检查点抑制剂在肝细胞癌中的病理反应：一项跨试验、患者水平分析”的研究，对接受新辅助ICI治疗的肝细胞癌患者进行了深入分析，旨在探讨病理反应与无复发生存期之间的关系，为肝细胞癌的综合治疗提供了新的科学依据。
肝细胞癌作为全球健康挑战之一，每年导致超过830 000人死亡，并预计在未来二十年内发病率和死亡率将增长超过50%。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为不可切除或转移性肝细胞癌患者的标准治疗方案。对于早期肝细胞癌患者，肝切除可能带来治愈希望，但术后5年内复发率高达70%。因此，探索ICIs与根治性治疗（如切除或消融）的最佳结合使用变得尤为重要。临床数据显示，与监测相比，PD-1途径抑制剂与或不与贝伐珠单抗联合使用可以改善肝切除后的无复发生存期。
2024年11月，The Lancet Oncology发表了题为“Pathological Response Following Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Hepatocellular Carcinoma: a Cross-trial, Patient-level Analysis”一文，深入探讨新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗对肝细胞癌患者病理肿瘤回归的影响，并评估这种病理反应与患者无复发生存期之间的相关性。研究希望能够为肝细胞癌的综合治疗策略提供科学依据，并为未来的临床试验设计和治疗决策提供指导。
研究设计
本研究是一项跨试验、患者水平分析，由全球合作联盟（NeoHCC）进行，包括五个Ⅰ期和Ⅱ期临床试验和标准化观察协议，涉及美国、英国和中国台湾的12个三级转诊中心。研究对象为年龄≥18岁的成人肝细胞癌患者，通过组织核心活检确诊，或影像学上的肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS）评分为5，或两者兼有，且肿瘤组织表现状态评分为0～1，无肝外扩散或既往ICI治疗。病理反应以切除手术标本中非活性肿瘤的百分比来衡量，主要病理反应对应至少70%的肿瘤回归，病理完全反应对应100%肿瘤回归。研究将病理反应与放射学总体反应（根据RECIST标准1.1版）和无复发生存期相关联，并评估了与无复发生存期最佳相关的肿瘤回归阈值。
图1 研究概况
研究结果
截至2024年1月31日，共有111名患者纳入研究，其中104名（94%）患者有病理反应数据。患者接受治疗的时间跨度为2017年10月5日至2023年11月15日，大多数接受ICI联合治疗（76例，69%），中位治疗时间为1.4个月（IQR 0.7～2.9）。
病理反应与患者特征
研究结果显示，111名患者中，104名（94%）患者的病理反应数据可用。在这些患者中，87名（78%）为男性，24名（22%）为女性。大多数患者有潜在的病毒性慢性肝病（73例，66%），巴塞罗那临床肝癌（BCLC）A期肝细胞癌（61例，55%），无门静脉血栓（87例，78%）。研究观察到33名（32%）患者有主要病理反应，19名（18%）患者有病理完全反应。
病理反应与放射学反应的相关性
在病理反应与放射学反应的相关性方面，研究发现放射学总体反应与主要病理反应相关，31名放射学反应患者中有23名（74%）显示主要病理反应，而73名无放射学反应患者中仅有10名（14%）显示主要病理反应（P<0.0001）。然而，33名主要病理反应中有10名（30%）未被放射学反应预测。这一发现表明，放射学评估可能低估了ICI治疗的实际效益（图2）。
图2 新辅助免疫治疗后患者手术样本的病理反应及其与放射学反应的关系
病理反应与无复发生存期
在无复发生存期方面，中位随访27.2个月（95% CI 22.3-32.1）后，整个队列的中位无复发生存期为43.6个月（95% CI 28.3-不可评估）。与没有主要病理反应的患者相比，有主要病理反应的患者无复发生存期显著更长（未达到[95% CI不可评估-不可评估] vs 28.3个月[12.8～43.8]；风险比0.26[0.10～0.66]；P=0.0024）。病理完全反应的患者也比没有病理完全反应的患者无复发生存期更长（未达到[95% CI不可评估-不可评估] vs 32.8个月[15.0～50.5]；0.19[0.05～0.78]；P=0.010）（图3）。
图3 主要病理反应与病理之间的关联（完全缓解和无复发生存）
病理反应阈值的确定
研究通过无偏递归划分队列以预测复发、死亡或两者的风险，确定90%为预测改善无复发生存期的最佳病理肿瘤回归阈值。这一发现对于未来临床试验中病理反应阈值的设定具有重要指导意义。
总结讨论
本研究结果表明，新辅助ICI治疗后的肿瘤回归程度可以识别出无复发生存期改善的肝细胞癌患者。至少90%的肿瘤回归阈值应在Ⅲ期随机对照试验中验证其作为无复发生存期替代指标的作用。这项研究为未来ICI方案在考虑肝切除的肝细胞癌患者中的整合提供了信息，并可能帮助识别在新辅助ICI治疗后没有病理反应的患者作为疾病复发风险增加的患者。
参考文献
D'ALESSIO A, STEFANINI B, BLANTER J, et al. Pathological response following neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in patients with hepatocellular carcinoma: a cross-trial, patient-level analysis[J]. Lancet Oncol. 2024; 25(11):1465-1475. DOI:10.1016/S1470-2045(24)00457-1.
