导语：最新发表在《JAMA》杂志上一篇综述系统总结了CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的进展和挑战，还探讨了其在实体瘤治疗中的潜力和发展前景。
2024年11月4日，JAMA发表了题为“CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer: A Translational Science Review”的综述，全面总结了CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的研究进展、临床应用及其带来的挑战和未来发展方向。详细分析了CAR-T细胞疗法的治疗机制、有效性以及在血液系统恶性肿瘤中的临床试验结果，还探讨了其在实体瘤治疗中的潜力和当前面临的挑战，为未来的研究和临床实践提供了宝贵的参考和指导。
研究背景
近年来，免疫疗法的发展为癌症治疗带来了新希望。特别是CAR-T细胞疗法，通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并攻击癌细胞，已在某些血液系统恶性肿瘤中取得了显著的治疗效果。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准六种CAR-T细胞产品，用于治疗六种血液系统恶性肿瘤，包括B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）、大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡型淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多发性骨髓瘤（MM）。与标准化疗后进行干细胞移植相比，CAR-T细胞疗法显著提高了大B细胞淋巴瘤患者的四年总生存率（46.0%提升至54.6%）。在儿童急性淋巴细胞性白血病患者中，CAR-T细胞疗法实现了持久的缓解，三年随访中，48%的患者存活且无复发。对于先前接受过1至4种非CAR-T细胞疗法治疗的多发性骨髓瘤患者，CAR-T细胞疗法相比标准治疗显著延长了患者的无进展生存期，在一项试验中，CAR-T细胞疗法的无进展生存期为13.3个月，而标准治疗仅为4.4个月。
CAR-T细胞疗法在提高生存率方面取得了显著成效，但它也伴随着一定的不良反应。最常见的副作用包括细胞因子释放综合征（CRS），大约40%至95%的患者受到影响。CRS是一种炎症综合征，表现为发热、低血压和凝血病，可能危及生命。此外，大约15%至65%的患者出现了神经系统疾病，包括脑病、言语障碍和意识水平下降。这些副作用通常是可逆的，并且可以通过医疗干预进行管理。
近期，有两种基于T淋巴细胞的治疗获得了批准，一种用于治疗黑色素瘤，另一种用于治疗滑膜细胞肉瘤。此外，其他细胞疗法在某些实体瘤中也取得了一定的疗效，包括儿童神经母细胞瘤、滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤和人乳头瘤病毒（HPV）相关癌症。这些T淋巴细胞基础疗法的一个常见副作用是毛细血管渗漏综合征，表现为液体滞留、肺水肿和肾脏功能障碍。
该研究是一项系统性综述，涵盖了已获FDA批准的六种CAR-T细胞产品，这些产品针对六种血液系统恶性肿瘤，详细描述了CAR-T细胞的制备过程、化疗预处理、细胞输注以及后续的细胞因子支持治疗。此外，还分析了CAR-T细胞疗法的不良反应、长期效果和治疗成本。
图1不同CAR-T细胞治疗的示意图
内容概述
CAR-T细胞疗法在多种血液系统恶性肿瘤中疗效显著。
表1 CAR-T细胞治疗相关挑战
CAR-T细胞疗法的临床疗效
综述显示，CAR-T细胞疗法在多种血液系统恶性肿瘤中取得了显著的治疗效果。特别是在LBCL治疗中，与标准化疗后进行干细胞移植相比，CAR-T细胞疗法显著提高了患者的四年总生存率，从46.0%提升至54.6%。此外，在儿童和年轻成人急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者中，CAR-T细胞疗法实现了持久的缓解，三年随访中，48%的患者存活且无复发（图2）。在MM治疗中，CAR-T细胞疗法相比标准治疗显著延长了患者的无进展生存期，在一个试验中，CAR-T细胞疗法的无进展生存期为13.3个月，而标准治疗仅为4.4个月（图3）。
CAR-T细胞疗法的不良反应
尽管CAR-T细胞疗法在提高生存率方面取得了显著成效，但它也伴随着一定的不良反应。CRS是最常见的副作用之一，大约40%至95%的患者受到影响。这种综合征表现为发热、低血压和凝血病，可能危及生命。此外，大约15%至65%的患者出现了神经系统疾病，包括脑病、言语障碍和意识水平下降（表2）。这些不良反应的管理是CAR-T细胞疗法成功实施的关键，研究中提到了使用托珠单抗和糖皮质激素来控制这些毒性反应。
表2 市售CAR T细胞产品的适应症、疗效和毒性
CAR-T细胞疗法的长期效果和挑战
CAR-T细胞疗法的长期效果和挑战也是本研究关注的重点。长期不良反应包括持续的骨髓抑制和免疫抑制，这可能导致严重感染。在临床试验中，大约22%至54%的患者出现了持续超过28至30天的高等级中性粒细胞减少、贫血或血小板减少（表2）。此外，CAR-T细胞疗法可能导致正常的CD19表达B细胞被消除，导致B细胞缺失和低免疫球蛋白血症，这需要通过免疫球蛋白替代治疗来管理。
CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的潜力
除了血液系统恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中也显示出潜力。最近，两种基于T淋巴细胞的治疗获得了FDA的批准，分别用于治疗黑色素瘤和滑膜细胞肉瘤。此外，其他细胞疗法在某些实体瘤中也取得了一定的疗效，包括儿童神经母细胞瘤、滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤和人乳头瘤病毒相关癌症。然而，这些T淋巴细胞基础疗法的一个常见副作用是毛细血管渗漏综合征，表现为液体滞留、肺水肿和肾脏功能障碍。
总结讨论
综述总结了CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中的重要进展，尤其是在提高多发性骨髓瘤的无进展生存期、大B细胞淋巴瘤的总生存期以及急性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等其他血液系统恶性肿瘤的癌症缓解率方面。同时，研究也指出了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的潜力，以及在提高疗效、降低副作用和扩大治疗适应症方面的挑战。研究还讨论了CAR-T细胞疗法的成本问题，以及如何提高疗法的可及性和公平性。尽管存在挑战，但CAR-T细胞疗法的发展为癌症治疗提供了新的方向，未来研究将继续探索如何优化这一疗法，使其惠及更多患者。
参考文献
BRUDNO J N, MAUS M V, HINRICHS C S. CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer: A Translational Science Review. 2024. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2825799,[2024-11-4]. DOI:10.1001/jama.2024.19462.
