导语：近期，NEJM发表的KEYNOTE-811研究，评估了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合曲妥珠单抗（Trastuzumab）和化疗作为Her2阳性胃癌一线治疗方案的疗效与安全性。
胃癌是全球第五常见的癌症，HER2阳性胃癌患者约占胃癌患者的20%。尽管曲妥珠单抗的引入为HER2阳性胃癌患者提供了新的治疗选择，但长期生存率仍然不高。近年来，免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗在多种肿瘤治疗中显示出了显著的疗效，但其在HER2阳性胃癌中的应用尚不明确。
2024年9月，《新英格兰医学杂志》发表了题为“Pembrolizumab in HER2-Positive Gastric Cancer”的研究文章，评估了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合曲妥珠单抗（Trastuzumab）和化疗作为一线治疗方案在治疗不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌中的疗效和安全性。该研究通过对比帕博利珠单抗联合治疗组与安慰剂对照组的总生存期、无进展生存期、客观缓解率以及安全性，以期为HER2阳性胃癌患者提供更有效的治疗策略。
研究设计
KEYNOTE-811试验是一项全球性的、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为一线治疗方案在不可切除、转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效。研究共纳入698名患者，随机分配至帕博利珠单抗组（350名）和安慰剂组（348名）。研究的主要终点是总生存期和无进展生存期，次要终点包括客观缓解率和安全性。
研究结果
总生存期显著延长
在对所有参与研究的患者进行的最终分析中，使用帕博利珠单抗治疗的患者组展现出了显著更长的总生存期。具体来说，帕博利珠单抗组的中位总生存期为20.0个月，相比之下，安慰剂组为16.8个月。这一结果通过风险比（hazard ratio, HR）0.80得到了进一步的统计学支持，其95%置信区间（confidence interval, CI）为0.67至0.94，P值为0.004，表明帕博利珠单抗的使用显著降低了死亡风险（图1A）。
图1 Kaplan-Meier总体生存
PD-L1阳性评分与生存期的关联
在PD-L1综合阳性评分为1或以上的患者中，帕博利珠单抗的疗效更为显著。这一亚组的中位总生存期为20.1个月，而安慰剂组为15.7个月，风险比为0.79，95% CI为0.66至0.95，P值为0.006（图1B）。这表明PD-L1阳性评分较高的患者能从帕博利珠单抗治疗中获得更大的生存益处。
无进展生存期的改善
在无进展生存期（progression-free survival, PFS）方面，帕博利珠单抗同样展现出了积极的效果。所有随机分配的患者中，帕博利珠单抗组相较于安慰剂组，其疾病进展或死亡的风险比为0.73，95% CI为0.61至0.87。在PD-L1综合阳性评分为1或以上的患者中，这一风险比为0.72，95% CI为0.60至0.87（补充图S4）。这表明帕博利珠单抗的使用不仅提高了总生存期，也延缓了疾病的进展。
客观缓解率的提升
在客观缓解率方面，帕博利珠单抗组同样表现出了优势。补充表S5显示，帕博利珠单抗组的客观缓解率与之前分析的结果相似，这进一步证实了帕博利珠单抗在提高治疗效果方面的贡献。
安全性分析
在安全性方面，帕博利珠单抗组中有59%的参与者经历了3至5级的不良事件，而安慰剂组的比例为51%。补充表S6中未发现新的安全问题，这表明帕博利珠单抗的安全性是可控的。
结果对于HER2阳性胃癌的治疗具有重大意义。首先，帕博利珠单抗的加入显著提高了患者的总生存期，这对于预后较差的HER2阳性胃癌患者来说是一个重要的进步。其次，PD-L1阳性评分与生存期的关联为未来的个体化治疗提供了可能，即通过评估患者的PD-L1状态来预测治疗效果，从而实现精准医疗。此外，无进展生存期的改善意味着患者可以更长时间地维持生活质量，减少因疾病进展而带来的痛苦。
客观缓解率的提升进一步证实了帕博利珠单抗在提高治疗效果方面的潜力，而良好的安全性数据则为该药物的广泛应用提供了支持。总体而言，KEYNOTE-811试验的结果不仅为HER2阳性胃癌患者提供了新的治疗选择，也为未来的临床研究和实践指明了方向，特别是在探索PD-L1作为预测生物标志物方面的潜力。尽管如此，对于PD-L1综合阳性评分较低的患者，治疗效果的不确定性提示我们未来研究需要进一步探索不同患者亚群的最佳治疗方案。
总结讨论
这项研究的结果表明，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为一线治疗方案，为HER2阳性胃癌患者提供了一种新的、有效的治疗选择。特别是在PD-L1综合阳性评分较高的患者中，这种联合疗法显著提高了总生存期。这一发现为HER2阳性胃癌的治疗提供了新的策略，也为未来的临床研究和实践指明了方向。尽管如此，研究中也提到了对于PD-L1综合阳性评分较低的患者，治疗效果的不确定性，这提示我们未来研究需要进一步探索不同患者亚群的最佳治疗方案。
参考文献
JANJIGIAN Y Y, KAWAZOE A, BAI Y, et al. Pembrolizumab in HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2024; 391(14): 1360-1362. DOI:10.1056/NEJMc2408121.
