导语：近期，周彩存教授团队发表了一项关于RET抑制剂SY-5007治疗实体瘤的首次人体剂量递增和剂量扩展研究，其结果显示了该药物在RET融合阳性实体瘤患者中的安全性和有效性。
RET基因融合影响包括非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）的多种肿瘤，通常导致RET蛋白的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。尽管已有多种多激酶抑制剂（MKIs）被开发用于靶向RET及其相关途径，但临床效益往往有限，且存在剂量限制的非靶向毒性效应。近年来，高选择性RET抑制剂如Selpercatinib和Pralsetinib显示出更高的缓解率和改善的无进展生存期（PFS），为RET融合阳性肿瘤患者提供了新的治疗标准。SY-5007作为一种新型ATP竞争性小分子抑制剂，针对RET的选择性抑制展现出了强大的体外和体内活性，为RET融合阳性肿瘤患者提供了新的治疗选择。
2024年9月，同济大学附属上海肺科医院周彩存教授在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为“First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors”的研究文章，旨在评估新型RET抑制剂SY-5007在RET基因改变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性以及初步抗肿瘤活性。该研究为RET融合阳性肿瘤患者提供了一种潜在的新治疗选择，针对这一特定分子靶点的精准治疗策略，有望改善患者的临床治疗效果和生活质量。
研究设计
本研究是一项在国内六个研究中心进行的单臂、开放标签、首次人体剂量递增和剂量扩展的I期研究。研究对象为年龄≥18岁、ECOG表现状态评分为0至1、具有RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC或其他RET突变的晚期或转移性实体瘤患者。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，剂量递增阶段采用3+3设计，剂量范围从20mg每日一次（QD）到200mg每日两次（BID）。主要研究终点为确定SY-5007的最大耐受剂量（MTD）、推荐二期剂量（RP2D）和安全性。次要终点包括药代动力学参数和初步抗肿瘤活性。
研究结果
研究共纳入122名患者，其中17名在剂量递增阶段，105名在剂量扩展阶段。
总体疗效与安全性分析
在本研究中，共有122名患者接受了SY-5007的治疗，其中17名参与了剂量递增阶段，105名参与了剂量扩展阶段。研究结果显示，治疗相关的不良事件（TRAEs）在96.7%的患者中出现，其中3级及以上的TRAEs发生率为57.4%，包括高血压（22.1%）、腹泻（16.4%）、高甘油三酯血症（6.6%）和中性粒细胞减少症（6.6%）。这些不良事件大多可通过停药或适当治疗逆转，显示出SY-5007的可控安全性（图1a）。
图1 接受SY-5007治疗的RET突变实体瘤患者的肿瘤反应
剂量与暴露量分析
药代动力学分析表明，SY-5007的暴露量随剂量增加而增加，但在160mg至200mg剂量范围内，药物暴露量（Cmax和AUC）未显著增加，表明可能存在饱和现象。多次给药后，SY-5007在20mg至160mg剂量范围内暴露量显著增加，稳态时观察到适度的药物累积（表1）。
表1 Ⅰ期试验中接受SY-5007治疗的患者的PK参数
抗肿瘤活性评估
在116名可评估疗效的患者中，总体客观响应率（ORR）为57.8%，疾病控制率（DCR）高达95.7%。中位无进展生存期（PFS）为21.1个月，显示了SY-5007的持久疗效（图2b）。值得注意的是，无论是初治患者还是经治患者，SY-5007均显示出显著的抗肿瘤活性，其中初治患者的ORR为70.0%，经治患者的ORR为51.3%（表2）。
图2 SY-5007对RET突变的实体瘤患者的疗效
表2 SY-5007治疗RET突变实体瘤的疗效观察
不同肿瘤类型的疗效分析
在不同肿瘤类型的患者中，SY-5007同样展现出良好的疗效。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR为64.1%，DCR为96.9%；在甲状腺髓样癌（MTC）患者中，ORR为52.2%，DCR为91.3%；在甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，ORR为42.9%，DCR为100%。这些结果表明，SY-5007对RET融合阳性的多种肿瘤类型均具有潜在的治疗价值（图1b）。
循环肿瘤DNA（ctDNA）监测
通过对61名患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分析，研究者发现，SY-5007治疗后，ctDNA中的RET突变迅速清除与更快的临床反应和改善的结果相关。在23名基线时可检测到RET突变的患者中，21名在治疗28个周期后实现了完全的RET清除，这与客观响应率（ORR）的提高密切相关（图2d）。
耐药性分析
在治疗后出现疾病进展的患者中，通过ctDNA分析发现，57.1%的患者出现了新的非靶向耐药机制，而没有发现靶向RET的改变。这一发现表明，与现有的RET抑制剂相比，SY-5007可能具有不同的耐药机制，为未来的联合治疗策略提供了新的研究方向。
总结来说，SY-5007在RET融合阳性实体瘤患者中显示出了良好的安全性和显著的抗肿瘤活性，其疗效不受肿瘤类型和先前治疗的影响。此外，通过ctDNA监测，SY-5007能够快速清除肿瘤中的RET突变，预示着对患者的快速响应和更好的治疗效果。这些结果不仅为RET融合阳性肿瘤患者提供了新的治疗选择，也为未来的个体化治疗和耐药机制研究提供了重要信息。
总结讨论
SY-5007在RET融合阳性实体瘤患者中展现出良好的耐受性和有希望的疗效。通过连续ctDNA监测可能揭示治疗反应和潜在的耐药机制。研究结果表明，SY-5007在治疗RET融合阳性NSCLC、MTC和PTC方面具有显著的抗肿瘤效果，且无论患者是否接受过先前的治疗。此外，SY-5007在治疗初治和先前接受过治疗的患者中均显示出良好的疗效和耐受性。尽管如此，研究的随访时间相对较短，需要更长时间的研究来完全评估SY-5007的疗效和安全性。基于这些鼓舞人心的结果，已经启动了一项关键的II期研究，以进一步评估SY-5007在局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。
参考文献
LI W, WANG Y, XIONG A, et al. First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors[J]. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):300. Published 2024 Nov 4. DOI:10.1038/s41392-024-02006-9.
